sabato 6 novembre 2010


UN RECENTE STUDIO HA RILEVATO LA CAPACITA' DI UN ALCALOIDE NATURALE
"HARMINIA"
DI AUMENTARE
EAAT2 E GLT1:
RISPETTIVAMENTE IL TRASPORTATORE E
L' INATTIVATORE DEL GLUTAMMATO
IL CUI ECCESSO
EXTRA CELLULARE PUO' COMPORTARE
DISTURBI NEUROLOGICI COME LA SLA.

6 commenti:

Fabio e Fabrizio ha detto...

Harmine, A Natural Bata-Carboline Alkaloid, Upregulates Astroglial Glutamate Transporter Expression.
Li Y, Sattler R, Yang EJ, Nunes A, Ayukawa Y, Akhtar S, Ji G, Zhang PW, Rothstein JD.

Department of Neurology, Johns Hopkins University, School of Medicine, Baltimore, MD 21205.

Abstract
Glutamate is the predominant excitatory amino acid neurotransmitter in the mammalian central nervous system (CNS). Glutamate transporter EAAT2 /GLT-1 is the physiologically dominant astroglial protein that inactivates synaptic glutamate. Previous studies have shown that EAAT2 dysfunction leads to excessive extracellular glutamate and may contribute to various neurological disorders including amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The recent discovery of the neuroprotective properties of ceftriaxone, a beta lactam antibiotic, suggested that increasing EAAT2 /GLT-1 gene expression might be beneficial in ALS and other neurological/psychiatric disorders by augmenting astrocytic glutamate uptake. Here we report our efforts to develop a new screening assay for identifying compounds that activate EAAT2 gene expression. We generated fetal derived-human immortalized astroglial cells that are stably expressing a firefly luciferase reporter under the control of the human EAAT2 promoter. When screening a library of 1040 FDA approved compounds and natural products, we identified harmine, a naturally occurring beta-carboline alkaloid, as one of the top hits for activating the EAAT2 promoter. We further tested harmine in our in vitro cell culture systems and confirmed its ability to increase EAAT2/GLT1 gene expression and functional glutamate uptake activity. We next tested its efficacy in both wild type animals and in an ALS animal model of disease and demonstrated that harmine effectively increased GLT-1 protein and glutamate transporter activity in vivo. Our studies provide potential novel neurotherapeutics by modulating the activity of glutamate transporters via gene activation.

Fabio e Fabrizio ha detto...

TRADUZIONE

Harmina, un alcaloide naturale Bata-Carboline, sovraregolazione astrogliale Expression glutammato Transporter.
Li Y, R Sattler, Yang EJ, Nunes A, Y Madoka, S Akhtar, Ji G, Zhang PW, Rothstein JD.

Dipartimento di Neurologia, Johns Hopkins University, School of Medicine, Baltimore, MD 21.205.

Astratto
Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio predominante di aminoacidi nella mammiferi sistema nervoso centrale (SNC). EAAT2 trasportatore del glutammato / GLT-1 è la proteina fisiologicamente dominante astrogliale che inattiva glutammato sinaptico. Studi precedenti hanno dimostrato che la disfunzione EAAT2 porta a un eccessivo glutammato extracellulare e può contribuire a vari disturbi neurologici, tra cui la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). La recente scoperta delle proprietà neuroprotettive di ceftriaxone, un antibiotico beta-lattamici, ha suggerito che l'aumento EAAT2 / GLT-1 espressione genica potrebbe essere di beneficio nella SLA e di altre neurologici / disturbi psichiatrici aumentando l'assorbimento astrocitari glutammato. Qui segnaliamo i nostri sforzi per sviluppare un nuovo test di screening per identificare i composti che attivano l'espressione genica EAAT2. Abbiamo generato cellule fetali derivate immortalato astrogliale-umano che si esprimono stabilmente un reporter lucciola luciferasi sotto il controllo del promotore EAAT2 umano. Quando lo screening di una libreria di 1040 approvati dalla FDA composti e prodotti naturali, abbiamo identificato harmina, un alcaloide naturale beta-carboline, come una delle hit per l'attivazione del promotore EAAT2. Abbiamo inoltre testato harmina nei nostri sistemi cellulari in coltura in vitro e ha confermato la sua capacità di aumentare EAAT2/GLT1 espressione genica e funzionale attività di captazione glutammato. Abbiamo poi testato la sua efficacia sia negli animali di tipo selvatico e in un modello animale della malattia di SLA e ha dimostrato che harmina effettivamente aumentato GLT-1 e proteina trasportatore del glutammato attività in vivo. I nostri studi forniscono neurotherapeutics romanzo potenziale modulando l'attività dei trasportatori del glutammato, attraverso l'attivazione del gene.

Fabio e Fabrizio ha detto...

Harmina o Armina è un alcaloide fluorescente appartenente alla famiglia dei composti β-Carboline. È presente in differenti piante, specialmente nella Peganum harmala nella liana sud Americana Banisteriopsis caapi, ed in alcune specie di passiflora. Harmina è un inibitore reversibile della monoamino-ossidasi A (MAO-A), un enzima che scompone monoamine.

Usi [modifica]
Farmaci che inibiscono le MAO in maniera simile a quella dell’harmina sono attualmente impiegati per il trattamento della depressione. Harmina non è stata oggetto di molta ricerca clinica nel trattamento della depressione, in parte a causa del suo status giuridico limitato in molti paesi.

Piante contenti armina sono tradizionalmente utilizzate per prolungare gli effetti allucinogeni di alcune sostanze come psilocibina o DMT, quando queste vengono ingerite.

B. caapi è da tempo utilizzata in combinazione con piante contenenti DMT nel rituale dell'Ayahuasca

Sovradosaggio [modifica]
Orale o per via endovenosa dosi di harmina da 30-300 mg hanno causato agitazione, tachicardia, offuscamento della vista, ipotensione, parestesie e allucinazioni. L'eliminazione emivita plasmatica è dell'ordine di 1-3 ore
Harmina si trova in una grande varietà di organismi diversi, la maggior parte dei quali sono piante. Vi sono una trentina di specie di animali diversi che contengono harmina, tra cui sette farfalle della famiglia Nymphalidae. Piante contenenti harmina comprendono il tabacco, alcune specie di fiore della passione (Passiflora[1], Peganum harmala, ed altre specie del genere peganum, B. caapi, ed altre specie del genere banisteriopsis, Solanum dulcamara[2], e tante altre

Fabio e Fabrizio ha detto...

Le Mono Amino Ossidasi (MAO) sono degli enzimi che distruggono le catecolamine (adrenalina, dopamina e serotonina); gli I-MAO (Inibitori delle Mono Amino Ossidasi) sono sostanze che, bloccando l’attività delle MAO, aumentano le catecolamine in circolo e, fra queste, quelle necessarie per il mantenimento di un normale equilibrio dell’umore.

La scoperta degli I-MAO fu casuale: agli inizi degli anni Cinquanta, sperimentando un derivato dell’iproniazide, la Fenelzina, nel trattamento della tubercolosi, ci si rese conto che questa molecola agiva più sull’umore che sulla tubercolosi, e nacque così il primo antidepressivo. Sulla base di questa osservazione furono sintetizzate altre molecole oltre alla fenelzina (Nardil®) e la Tranilcipromina (Parnate®: in Italia associata ad un neurolettico, la Modalina, e commercializzata col nome di Parmodalin®).

Gli I-MAO bloccano tanto le MAO di tipo A che quelle di tipo B e l’azione inibitoria continua fino ad un paio di settimane dopo l’ultima assunzione.

L’azione sulle MAO-B è responsabile dei rischi che il trattamento con questi farmaci potrebbe comportare se non venissero rispettate alcune regole dietetiche Con il blocco delle MAO-B, la tiramina contenuta in certi alimenti ed in certi composti non viene inattivata e viene perciò assorbita come tale e questo rischia di provocare crisi ipertensive.

Il paziente in trattamento con I-MAO non deve assumere, pertanto, cibi contenenti tiramina (formaggio, vino, fegato di volatili, cacciagione frollata, ogni cibo proteico impropriamente conservato o fermentato, cioccolato, fichi secchi, ecc.) o composti simpaticomimetici (anfetamine, efedrina, yoimbina, ecc) poich√© si possono verificare crisi ipertensive, con cefalea, nausea, palpitazioni, sudorazione, rigidità nucale e, nei casi più gravi, stato confusionale, ictus fino alla morte.

Con gli I-MAO si può verificare anche la sindrome serotoninergica (caratterizzata da dolore addominale, diarrea, vasodilatazione cutanea, sudorazione, ipertermia, tremore, sedazione, mioclonie e, nei casi più gravi, rabdomiolisi o shock), che, in genere, si manifesta nel caso di assunzione contemporanea di farmaci ad azione serotoninergica, come gli SSRI e la Venlafaxina.

Alcuni anni fa è stata introdotta la Moclobemide (Aurorix®), definita come RIMA (inibitore reversibile delle monoaminossidasi di tipo A), che agisce solo sulle MAO-A e che cessa l’attività inibitoria con la cessazione dell’assunzione: questo farmaco, di più facile gestione, non ha avuto particolare successo per cui non è più commercializzato in Italia.

L’unico I-MAO reperibile oggi in Italia è la tranilcipromina (Parmodalin®) la cui dose consigliata è di 1-2 cf/die.

La principale indicazione di questi farmaci è rappresentata da depresisoni atipiche, disturbi di panico, ansia e turbe caratteriali.

angioletta ha detto...

"Mai nessuna notte è tanto lunga da non permettere al sole di sorgere."
Paulo Coelho

I malati di Sla non sono soli, la ricerca continua, si scoprono cose nuove.

Prima o poi si scoprirà una terapia e la sla sarà sconfitta.

L ha detto...

sembrerebbe che questa sostanza di cui parla l'articolo sia contenuta in una pianta: la banisteriopsis caapi.

ho trovato sul web degli studi di un etnobotanico svedese che consiglierebbe, sulla base di studi suoi, l'uso di questa pianta come possibile cura per la SLA:

https://ayahuascatreatment.wordpress.com/

vi lascio il link. onestamente non conosco questo etnobotanico, non so quanto le sue parole possano essere verosimili o verificabili e non vorrei mai dare false speranze a nessuno... so solo che quanto detto da questo etnobotanico mi sembra essere attinente con quanto affermato da questo studio che voi riportartate, e che io personalmente, per esempio, sono alla continua ricerca di speranze nei canali non ufficiali visto che quelli ufficiali sembrano dare solo e sempre un'unica risposta: "niente da fare"...