Tendenze cliniche incoraggianti in uno studio di fase 2 di KNS-760704 nella SLA
Knopp Neurosciences Reports Presentation of Encouraging Clinical Trends in a Phase 2 Study of KNS-760704 in ALS
Knopp Neurosciences Inc. (“Knopp”) announced the presentation today of encouraging clinical results in a Phase 2 safety and tolerability study of KNS-760704 in amyotrophic lateral sclerosis (“ALS”). The results were presented at the 20th International Symposium on ALS/MND in Berlin, Germany, by Merit Cudkowicz, M.D., Associate Professor of Neurology at the Massachusetts General Hospital of Harvard Medical School.
Knopp Neurosciences Reports Presentation of Encouraging Clinical Trends in a Phase 2 Study of KNS-760704 in ALS
Knopp Neurosciences Inc. (“Knopp”) announced the presentation today of encouraging clinical results in a Phase 2 safety and tolerability study of KNS-760704 in amyotrophic lateral sclerosis (“ALS”). The results were presented at the 20th International Symposium on ALS/MND in Berlin, Germany, by Merit Cudkowicz, M.D., Associate Professor of Neurology at the Massachusetts General Hospital of Harvard Medical School.
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Knopp Neurosciences Reports Presentation of Encouraging Clinical Trends in a Phase 2 Study of KNS-760704 in ALS
BERLIN--(BUSINESS WIRE)--Knopp Neurosciences Inc. (“Knopp”) announced the presentation today of encouraging clinical results in a Phase 2 safety and tolerability study of KNS-760704 in amyotrophic lateral sclerosis (“ALS”). The results were presented at the 20th International Symposium on ALS/MND in Berlin, Germany, by Merit Cudkowicz, M.D., Associate Professor of Neurology at the Massachusetts General Hospital of Harvard Medical School.
The two-part Phase 2 study found that KNS-760704 was safe and well-tolerated in ALS patients for up to nine months. The study results also showed trends suggesting the potential for improved outcomes in function and survival. Knopp emphasized that the compound remains early in its development and that further testing in large, long-term, well-controlled Phase 3 studies is required to establish the necessary evidence that the drug is both safe and effective for patients with ALS.
“Knopp is very encouraged by the results presented today in Berlin and, at the same time, we’re acutely aware of the work that remains to be done,” said Michael Bozik, M.D., the President and CEO of Knopp. “We look forward to confirming and extending these results in Phase 3 studies, which we hope to initiate in 2010.” Knopp has formally engaged regulators in the U.S. and European Union to obtain scientific input on its planned Phase 3 program, including a scheduled meeting with the U.S. FDA in January 2010.
Added Dr. Cudkowicz: “The safety results and the trends in improved functional and survival outcomes observed in this study provide preliminary evidence supporting the ongoing evaluation of KNS-760704 in Phase 3 clinical trials.”
The primary objective of the Phase 2 study was to assess the safety and tolerability of KNS-760704 in ALS subjects for up to nine months. Secondary objectives included measuring the clinical effects of KNS-760704 on functional decline and mortality. The two-part design of the study provided the opportunity to assess the effects of KNS-760704 in the same sample of ALS subjects in two randomized, double-blind treatment periods separated by a one-month placebo washout.
In Part 1 of the study, 102 subjects received daily doses of 50 mg, 150 mg, or 300 mg of KNS-760704 or placebo for 12 weeks. KNS-760704 showed a dose-dependent trend in slowing the rate of disease progression as measured by the difference in slopes of ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) across treatment groups, with the greatest benefit observed in the 300 mg dose group.
In Part 2 of the study, 92 subjects were re-randomized to receive daily doses of 50 mg or 300 mg of KNS-760704 for 24 weeks. In addition to results again suggesting a dose-dependent trend in slowing the rate of disease progression as measured by the ALSFRS-R, there was also a trend toward a survival benefit in the 300 mg group compared with the 50 mg group. In an exploratory test combining mortality and functional outcomes, subjects in the 300 mg group had a significantly improved outcome compared with the 50 mg group.
About KNS-760704
KNS-760704 is a low molecular weight benzothiazole shown to improve mitochondrial function and to confer significant cellular protection in neurons under stress. The chirally pure form of the synthetic benzothiazole (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino) benzothiazole, KNS-760704 is highly orally bioavailable, water soluble, renally excreted, and only moderately protein bound. The compound has received orphan drug designation from the U.S. Food and Drug Administration and the European Commission for the treatment of patients with ALS, as well as Fast Track designation from the FDA.
About ALS
Amyotrophic lateral sclerosis, also known as Lou Gehrig’s disease and Charcot’s sclerosis, is a rapid, universally fatal neurodegenerative disorder characterized by progressive muscle weakness and wasting. ALS affects adults in the prime of life and creates a substantial burden for caregivers. U.S. prevalence is approximately 20,000 and the global incidence is approximately two per 100,000. Only one drug has been approved for the treatment of ALS. Life expectancy after symptom onset is usually three to five years.
About Knopp Neurosciences Inc.
Knopp Neurosciences, based in Pittsburgh, PA, USA, is a drug discovery and development company focused on delivering breakthrough treatments for neurological disorders through innovation, experience, and partnership. The company’s lead product candidate is KNS-760704, an orally bioavailable small molecule in development for the treatment of ALS. Knopp’s leadership includes experienced neuroscience drug development and discovery executives formerly associated with major pharmaceutical companies. Knopp’s financing has been led by Saturn Capital Inc. of Boston as placement agent and Saturn Partners II as lead funder.
About the 20th International Symposium on ALS/MND (Berlin, Germany)
The International Symposium on ALS/MND is a unique annual event that brings together leading international researchers and health and social care professionals to present and debate key innovations in their respective fields. The International Symposium is firmly established as the premier forum for those interested in improving care, understanding disease pathogenesis and developing novel treatments for ALS/MND. The international exchange of knowledge and strategies is essential to provide the best possible care for people with ALS/MND and to bring us closer to a day when no one has to live with the devastating impact of ALS/MND. The Motor Neurone Disease (MND) Association in Northampton, United Kingdom, organises the International Symposium on ALS/MND. The 2009 event is being hosted by the Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM) (German neuromuscular diseases Association).
This press release contains “forward-looking statements,” including statements relating to Knopp’s planned regulatory filings and clinical development programs for KNS-760704. All forward-looking statements are based on management’s current assumptions and expectations and involve risks, uncertainties and other important factors, specifically including the uncertainties inherent in clinical trials and product development programs, the availability of funding to support continued research and studies, the availability or potential availability of alternative therapies or treatments, the availability of patent protection for the discoveries and strategic alliances, as well as additional factors that may cause Knopp’s actual results to differ from our expectations. There can be no assurance that KNS-760704 will be successfully developed or manufactured or that final results of clinical studies will be supportive of regulatory approvals required to market the products. Knopp undertakes no obligation to update or revise any such forward-looking statements, whether as a result of new information, future events or otherwise.
Studio di fase 2 di KNS-760704 nella SLA: news da Berlino
Data: 10/12/2009
Knopp Neurosciences annuncia la presentazione di tendenze cliniche incoraggianti in uno studio di fase 2 di KNS-760704 nella SLA
BERLINO--(BUSINESS WIRE)--Knopp Neurosciences Inc. (“Knopp”) ha annunciato ieri, mercoledì 9 dicembre, la presentazione di risultati clinici incoraggianti in uno studio di fase II sulla sicurezza ed efficacia di KNS-760704 nella sclerosi laterale amiotrofica (“SLA”).
I risultati sono stati presentati al 20° Simposio internazionale sulla LSA/MND svoltosi a Berlino, Germania, dal Dott. Merit Cudkowicz, Professore Associato di Neurologia presso il Massachusetts General Hospital della Harvard Medical School.
Lo studio di fase II in due parti ha rivelato che KNS-760704 era sicuro e ben tollerato per un periodo fino a nove mesi in pazienti affetti da LSA. I risultati dello studio hanno anche mostrato tendenze che suggeriscono potenziali miglioramenti nelle funzioni e nella sopravvivenza.
KNS-760704 è una piccolo molecola che viene somministrata per via orale negli studi condotti dalla “Knopp” per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica. Il farmaco è un enantiomero di un agonista nella dopamina commercializzato per il trattamento di altri disordini neurologici. Sia il KNS-760704 che l’agonista in commercio dimostrano proprietà neuroprotettive indipendenti dall’interazione con il recettore della dopamina, anche se KNS-760704 mostra una minore affinità per il recettore stesso. Questo rende possibile valutare dal punto di vista clinico la potenziale attività neuroprotettiva di KNS-760704 utilizzando un intervallo molto più ampio di dosaggi.
(sono detti enantiomeri due molecole che sono una l’immagine speculare dell’altra)
La Knopp Neurosciences Inc. è una società dedicata alla scoperta e allo sviluppo di farmaci innovativi per il trattamento di malattie neurologiche attraverso innovazione, esperienza e collaborazioni. KNS-760704, una piccola molecola in studio per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica, è candidata ad essere il prodotto principale della compagnia. La leadership della “Knopp” è costituita da dirigenti con esperienza nella scoperta e nello sviluppo di farmaci neuronali e precedentemente associati con le maggiori industri farmaceutiche.
I finanziamenti della “Knopp” sono stati iniziati dalla Saturn Capital Inc. di Boston, come agente, e dalla Saturn Partners II come finanziatore principale.
Knopp Neurosciences annuncia la presentazione di tendenze cliniche incoraggianti in uno studio
Knopp Neurosciences Inc. (“Knopp”) ha annunciato oggi la presentazione di risultati clinici incoraggianti in uno studio di fase II sulla sicurezza ed efficacia di KNS-760704 nella sclerosi laterale amiotrofica (“SLA”). I risultati sono stati presentati al 20° Simposio internazionale sulla LSA/MND svoltosi a Berlino, Germania, dal Dott. Merit Cudkowicz, Professore Associato di Neurologia presso il Massachusetts General Hospital della Harvard Medical School. Lo studio di fase II in due parti ha rivelato che KNS-760704 era sicuro e ben tollerato per un periodo fino a nove mesi in pazienti affetti da LSA. I risultati dello studio hanno anche mostrato tendenze che suggeriscono potenziali miglioramenti nelle funzioni e nella sopravvivenza. Il testo originale del presente annuncio, redatto nella lingua di partenza, è la versione ufficiale che fa fede. Le traduzioni sono offerte unicamente per comodità del lettore e devono rinviare al testo in lingua originale, che è l'unico giuridicamente valido.
Knopp Neurosciences Inc.Vice Presidente Esecutivo, Sviluppo Commerciale e Affari PubbliciTom Petzinger, +1-412-488-1776tom@knoppneurosciences.com
La dopamina (o dopammina) è una ammina biogena naturalmente sintetizzata dal corpo umano.
All'interno del cervello la dopamina funziona da neurotrasmettitore, tramite l'attivazione di recettori specifici D1, D2 e D3 subrecettori.
La dopamina è anche un neuro ormone rilasciato dall'ipotalamo. La sua principale funzione come ormone è quella di inibire il rilascio di prolattina da parte del lobo anteriore dell'ipofisi.
La dopamina non può essere utilizzata come farmaco ma viene comunemente somministrato un suo precursore: la L-dopa (profarmaco), che subisce decarbossilazione ad opera dell'enzima decarbossilasi degli amminoacidi aromatici. La dopamina agisce sul Sistema nervoso simpatico causando l'accelerazione del battito cardiaco e l'innalzamento della pressione sanguigna. Gli antagonisti dopaminergici sono farmaci che trovano ampio utilizzo come neurolettico in ambito psichiatrico, mentre agonisti dopaminergici sono usati sia come terapia di prima scelta nel morbo di Parkinson, sia -in misura minore- come antidepressivi.
La biosintesi della dopamina avviene, a livello centrale, a partire da L-tirosina che viene idrossilata a L-dopa. La successiva decarbossilazione porta alla dopamina. Successivi passaggi biosintetici portano prima alla noradrenalina e poi all'adrenalina. La dopamina viene rilasciata a livello centrale dalla substantia nigra e la sua azione è mirata a modulare l'attività inibitoria dei neuroni GABAergici. Dopo aver interagito con i suoi recettori, la dopamina viene metabolizzata da due enzimi diversi:
dalle MAO B (Mono-Amino-Ossidasi) ad acido 3,4-diidrossi-fenilacetico;
dalle COMT (Catecol-O-Metil-Transferasi) ad 3-metossi-tiramina
Come avviene la trasmissione di un impulso nervoso da un neurone all'altro? Esiste un piccolo intervallo intercellulare detto sinapsi nella quale all'arrivo dell'impulso nervoso si diffonde una sostanza fisiologica chiamata neurotrasmettitore che eccita il neurone successivo e rende possibile la trasmissione nervosa. I neurotrasmettitori possono avere carattere eccitatorio o inibitorio, e dalla sintesi dei vari impulsi ricevuti il neurone fa partire o meno un nuovo impulso. Esistono molti neurotrasmettitori e i principali sono l'acetilcolina (presente nelle sinapsi di tipo colinergico quali quelle relative alla fibra muscolare e agli effettori pregangliari del sistema nervoso autonomo) e la noradrenalina (presente nelle sinapsi adrenergiche quali gli effettori postgangliari ortosimpatici). La noradrenalina è anche un ormone secreto con il rapporto di 1 a 4 insieme all'adrenalina dalla midollare delle ghiandole surrenali proprio su stimolazione ortosimpatica. Altri importanti neurotrasmettitori del cervello sono la dopamina, la serotonina, aminoacidi quali il GABA (acido gamma-aminobutirrico) e il glutammato.
Una regola fondamentale (molto importante per capire come funziona il cervello) è che due neurotrasmettitori diversi non possono legarsi allo stesso recettore anche se lo stesso neurotrasmettitore può legarsi a recettori diversi. Ciò fa capire come ci sia un grande ordine in una massa così fitta di neuroni. Entriamo un po' nella specificità dei principali neurotrasmettitori. I più diffusi nel cervello sono quelli a struttura proteica più semplice come il GABA e l'acido glutammico. IL GABA è il neurotrasmettitore inibitorio di gran lunga più importante perché implicato nella fisiopatogenesi dell'ansia. Il GABA infatti rende il neurone refrattario agli stimoli eccitatori e inibisce la trasmissione nervosa. Nell'ansia vi è certamente una riduzione dei livelli del GABA e ciò spiega l'agitazione dell'ansioso. I farmaci tranquillanti il cui capostipite è il valium vanno a legarsi proprio ai recettori del GABA e mutandone la forma ne aumentano l'affinità col neurotrasmettitore.
I farmaci ansiolitici dunque non riducono l'ansia per una loro specifica proprietà terapeutica ma soltanto perché favoriscono la naturale azione tranquillante del GABA.
Neurotrasmettitori come l'acetilcolina, la serotonina, la dopamina, la noradrenalina pur avendo concentrazioni cerebrali piuttosto basse, rivestono notevole importanza essendo protagonisti dei processi cognitivi ed emotivi. La loro azione si esplica in maniera più lenta rispetto al GABA ma è più persistente e può coinvolgere altri apparati come quello ormonale. L'acetilcolina è il mediatore del sistema nervoso parasimpatico e degli effettori pregliari del simpatico, oltre alla mediazione verso la muscolatura scheletrica. Anche la noradrenalina è una protagonista del cervello emozionale essendo coinvolta nella regolazione dei comportamenti di emergenza e nella risposta allo stress. Regolando la risposta del simpatico al livello viscerale promuove l'aumento del battito cardiaco, della pressione arteriosa, della mobilitazione degli zuccheri, della dilatazione dei bronchi e naturalmente del rilascio di adrenalina. La dopamina è il principale neurotrasmettitore del cervello emozionale. Oltre ad avere un grande ruolo nel coordinamento del comportamento motorio (un deficit di questo sistema costituisce la sintomatologia del morbo di Parkinson), è determinante per i comportamenti adattativi e le conseguenti implicazioni affettive. I processi emozionali del piacere e della ricompensa sono regolati dalla dopamina al pari delle gratificazioni conseguenti al mangiare, al bere, al riprodursi, al successo nella lotta e nella competizione. L'euforia connessa allo scampato pericolo è orchestrata dalla dopamina. La trasmissione dopaminergica risulta dunque correlata alla fisiologia del rinforzo psicologico e quindi è determinante nei processi di apprendimento. E' naturale dunque pensare che una scarsa attività dopaminergica può avere un ruolo nella fisiologia della depressione, e al contrario una iperattività di quel sistema sorregga le sindromi maniacali e schizofreniche. La serotonina è un mediatore nervoso scoperto più recentemente che ha una presenza limitata nel cervello ma non per questo di secondaria importanza. Ha un grande ruolo infatti nella regolazione del sonno e del sogno e nell'equilibrio di tanti parametri corporei.
Esiste un'altra classe di neurotrasmettitori la cui scoperta ci ha fatto ancor più capire che la biochimica del nostro organismo si basa su una stretta interazione di tutti i principi ai vari livelli del corpo.
Gli agonisti parziali della dopamina hanno una più bassa attività intrinseca a livello dei recettori rispetto agli agonisti completi, permettendo loro di agire come agonisti o antagonisti funzionali.
In assenza di un agonista completo, gli agonisti parziali mostrano attività agonista funzionale, legandosi al recettore per produrre una risposta.
In presenza di un agonista completo, invece, gli agonisti parziali mostrano attività antagonista funzionale, legandosi al recettore e riducendo la risposta.
Gli agonisti parziali ai recettori dopaminergici D2 rappresentano un'interessante opzione nel trattamento della schizofrenia.
Potrebbero agire come antagonisti funzionali nel sistema dopaminergico mesolimbico, dove l'eccessiva attività della dopamina è ritenuta causare sintomi positivi, e come agonisti funzionali nel sistema mesocorticale, dove la ridotta attività della dopamina è ritenuta essere associata a sintomi negativi e ad alterazione cognitiva.
L'Aripiprazolo ( Abilify ), è un nuovo antipsicotico che mostra parziale attività agonista a livello dei recettori D2 e dei recettori 5-HT1A, ed attività antagonista ai recettori 5-HT2A.
L'Aripiprazolo ha prodotto significativi miglioramenti riguardo ai sintomi positivi e negativi nei pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo.
Il trattamento con Aripiprazolo ha prodotto una risposta in un numero più elevato di pazienti risposto all'Aloperidolo, in uno studio della durata di 52 settimane.
Inoltre i pazienti trattati con Aripiprazolo hanno presentato più significativi miglioramenti nei sintomi negativi e depressivi rispetto ai pazienti del gruppo Aloperidolo.( Xagena_2004 )
I farmaci capaci di attivare i recettori D1 sono oltre alla dopamina, la apomorfina, il pergolide, ed i composti dihydrexina (agonista totale), SKF 38393 (agonista parziale), SKF 82526 (fenoldopam) e SKF81297. Questi ultimi sono selettivi per i recettori D1, mentre le altre molecole interagiscono anche con i recettori D2. Il raclopride blocca selettivamente i recettori D2. Numerosi neurolettici bloccano i recettori D2, ma essi interagiscono anche con i recettori D1. In ordine di potenza il ziprasidone, l'olanzapina, il sertindolo, l'aloperidolo e il flupentixolo, la tioridazina e la clozapina sono tra gli antipsicotici con maggior affinità per i recettori D1 (xxxiv,xxxv) Recentemente sono stati individuati dei bloccanti potenti e selettivi dei recettori D1. Si tratta di derivati delle benzazepine denominati SCH 23390, SKF 83566 e SCH39166, quest'ultimo utilizzato anche clinicamente. I recettori D1, sono tutti postsinaptici e sono localizzati nelle aree innervate dai sistemi dopaminergici (caudato, corteccia frontale, ecc).
I recettori di tipo D2, non sono accoppiati con una ciclasi o lo sono in modo inibitorio, nel senso che la loro attivazione si traduce in un'inibizione dell'enzima e della formazione dell'AMPc. Questo tipo di recettori può essere localizzato sia a livello postsinaptico sia nello stesso neurone dopaminergico (auto-recettore). I recettori D2, sono stimolati in modo non selettivo dalla dopamina, dalla apomorfina, dal pergolide e in modo selettivo da alcuni derivati ergolinici come la bromocriptina, il lisuride e il quinpirolo (LY 171555). La maggior parte dei neurolettici blocca i recettori D2, in modo preferenziale rispetto ai recettori D1. Alcune benzamidi, tra cui l'amisulpride, bloccano selettivamente i recettori D2 e D3
Agonisti dei recettori dopaminergici Gli agonisti dei recettori dopaminergici derivati dall’ergot ( Bromocriptina, Cabergolina Cabaser, Lisuride Dapergin, Pergolide Napar ) non presentano vantaggi rispetto alla Levodopa. Dovrebbero essere impiegati nei pazienti che non tollerano la Levodopa o che presentano risposte inadeguate. Talora gli agonisti dei recettori della dopamina sono utili nel ridurre i periodi off e nel migliorare le fluttuazioni nell’ultimo stadio della malattia. L’impiego degli agonisti è limitato dagli effetti indesiderati. Spesso si osserva, quando gli agonisti sono associati alla Levodopa, la comparsa di movimenti involontari anomali e stati confusionali. A volte i derivati dell’ergot possono provocare effetti neuropsichiatrici e fibrosi retroperitoneale. La classe degli agonisti dei recettori dopaminergici comprende anche il Ropinirolo ( Requip ) ed il Pramipexolo ( Mirapexin). Il Ropinirolo è usato spesso in monoterapia, soprattutto nei pazienti più giovani, che sono a rischio di sviluppare discinesie invalidanti con la terapia a lungo termine a base di Levodopa. Inibitori della monoamminossidasi B La Selegilina ( Eldepryl ) a bassi dosaggi ( < 10 mg/die ) è un inibitore selettivo dell’enzima monoaminoossidasi B ( MAO–B ). L’isoenzima MAO-B è il principale responsabile del metabolismo ossidativo della dopamina nello striato. A differenza degli inibitori MAO non specifici; la Selegilina non inibisce il metabolismo periferico delle catecolamine. Pertanto il farmaco può essere associato con sicurezza alla Levodopa. Inibitori della catecol–O– metiltransferasi ( COMT ) L’Entacapone ( Comtan ) è un inibitore della catecol–O–metiltransferasi, un enzima responsabile del catabolismo della dopamina e della Levodopa. L’Entacapone riduce i sintomi clinici del “wearing – off
KNS-760704
KNS-760704 is an orally administered small molecule in clinical development by Knopp for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The drug is the optical enantiomer of pramipexole, a selective, high affinity dopamine agonist marketed in other neurological indications as Mirapex®. Both KNS-760704 and pramipexole demonstrate neuroprotective properties independent of dopamine receptor interaction, but KNS-760704 exhibits greatly reduced dopamine receptor affinity. This makes it possible to clinically evaluate the potential neuroprotective activity of KNS-760704 over a much broader dose range than pramipexole.
DEVELOPMENT STATUS
Knopp has completed Phase 1 studies to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of KNS-760704 in healthy volunteers. The first of these studies was a randomized, double-blind, placebo-controlled single ascending dose study, results of which were presented in December 2007 to the 18th International Symposium on ALS/MND in Toronto. Results of the study demonstrated that single oral doses up to 300 mg of KNS-760704 were safe and well-tolerated in healthy adult volunteers and that KNS-760704 is rapidly absorbed, with concentrations increasing in proportion to dose. 'Click here' for the ascending single-dose study results.
A randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 1 study also assessed the safety, tolerability, and pharmacokinetcs of multiple doses of KNS-760704 in healthy volunteers. This study, results of which were presented at the American Association of Clinical Pharmacology in September 2008, showed that KNS-760704 is safe and well tolerated in doses up to 150 mg twice a day for 4½ days, with concentrations increasing in proportion to dose. 'Click here' for these results.
A randomized, double-blind, placebo-controlled, two-part Phase 2 study of KNS-760704 in ALS patients was initiated in April 2008. The principal aim of this study, designed CL201, is to evaluate the safety and tolerability of the drug in ALS patients. Secondary aims include determining the clinical effects of KNS-760704 on the ALS Functional Rating Scale-revised (ALSFRS-R). The CL201 study is ongoing.
A FAQ for patients and caregivers is available by clicking here.
PREVIOUS CLINICAL EXPERIENCE
Approximately 100 ALS patients have recieved another formulation of KNS-760704, or the (R)-(+) enantiomer of pramipexole dihydrochloride (RPPX), in open-label studies sponsored by James P. Bennett Jr., M.D., Ph.D., professor of neurology at the University of Virginia. To date, RPPX has been safe and well tolerated in studies conducted under his research IND at UVA, the University of Pittsburgh, and the University of Nebraska Medical Center.
In the journal Amyotrophic Lateral Sclerosis, Dr. Bennett and his collaborators recently reported a dose-related reduction in the rate of functional decline among ALS patients receiving RPPX. Although these open-label studies were not powered to demonstrate statistical significance, the investigators termed the clinical data encouraging and meriting the study of higher RPPX doses. 'Click here' for a link to the publication of these results. Clinical studies by Dr. Bennett and his colleagues are ongoing.
KNS-760704
KNS-760704 is an orally administered small molecule in clinical development by Knopp for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The drug is the optical enantiomer of pramipexole, a selective, high affinity dopamine agonist marketed in other neurological indications as Mirapex®. Both KNS-760704 and pramipexole demonstrate neuroprotective properties independent of dopamine receptor interaction, but KNS-760704 exhibits greatly reduced dopamine receptor affinity. This makes it possible to clinically evaluate the potential neuroprotective activity of KNS-760704 over a much broader dose range than pramipexole.
DEVELOPMENT STATUS
Knopp has completed Phase 1 studies to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of KNS-760704 in healthy volunteers. The first of these studies was a randomized, double-blind, placebo-controlled single ascending dose study, results of which were presented in December 2007 to the 18th International Symposium on ALS/MND in Toronto. Results of the study demonstrated that single oral doses up to 300 mg of KNS-760704 were safe and well-tolerated in healthy adult volunteers and that KNS-760704 is rapidly absorbed, with concentrations increasing in proportion to dose. 'Click here' for the ascending single-dose study results.
A randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 1 study also assessed the safety, tolerability, and pharmacokinetcs of multiple doses of KNS-760704 in healthy volunteers. This study, results of which were presented at the American Association of Clinical Pharmacology in September 2008, showed that KNS-760704 is safe and well tolerated in doses up to 150 mg twice a day for 4½ days, with concentrations increasing in proportion to dose. 'Click here' for these results.
A randomized, double-blind, placebo-controlled, two-part Phase 2 study of KNS-760704 in ALS patients was initiated in April 2008. The principal aim of this study, designed CL201, is to evaluate the safety and tolerability of the drug in ALS patients. Secondary aims include determining the clinical effects of KNS-760704 on the ALS Functional Rating Scale-revised (ALSFRS-R). The CL201 study is ongoing.
A FAQ for patients and caregivers is available by clicking here.
PREVIOUS CLINICAL EXPERIENCE
Approximately 100 ALS patients have recieved another formulation of KNS-760704, or the (R)-(+) enantiomer of pramipexole dihydrochloride (RPPX), in open-label studies sponsored by James P. Bennett Jr., M.D., Ph.D., professor of neurology at the University of Virginia. To date, RPPX has been safe and well tolerated in studies conducted under his research IND at UVA, the University of Pittsburgh, and the University of Nebraska Medical Center.
In the journal Amyotrophic Lateral Sclerosis, Dr. Bennett and his collaborators recently reported a dose-related reduction in the rate of functional decline among ALS patients receiving RPPX. Although these open-label studies were not powered to demonstrate statistical significance, the investigators termed the clinical data encouraging and meriting the study of higher RPPX doses. 'Click here' for a link to the publication of these results. Clinical studies by Dr. Bennett and his colleagues are ongoing.
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