Sla: una questione di pulizia cellulare? Ipotesi da studio italiano
Milano, 23 gen. (Adnkronos Salute) - Un tilt nel sistema di smaltimento dei rifiuti cellulari potrebbe essere all'origine della Sla (Sclerosi laterale amiotrofica), malattia neurodegenerativa a oggi incurabile che in Italia colpisce circa 5 mila persone. A chiamare in causa una "pulizia della cellula non fatta a dovere" è uno studio italiano, condotto da Caterina Bendotti dell'Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri e da Silvia De Biasi dell'università degli Studi di Milano. La ricerca, finanziata da Telethon, è pubblicata su 'Human Molecular Genetics' e apre la strada a una possibile strategia terapeutica, riferisce una nota.Leggi l’abstract in lingua inglese su: http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/18/1/82?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=+BENDOTTI&searchid
Milano, 23 gen. (Adnkronos Salute) - Un tilt nel sistema di smaltimento dei rifiuti cellulari potrebbe essere all'origine della Sla (Sclerosi laterale amiotrofica), malattia neurodegenerativa a oggi incurabile che in Italia colpisce circa 5 mila persone. A chiamare in causa una "pulizia della cellula non fatta a dovere" è uno studio italiano, condotto da Caterina Bendotti dell'Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri e da Silvia De Biasi dell'università degli Studi di Milano. La ricerca, finanziata da Telethon, è pubblicata su 'Human Molecular Genetics' e apre la strada a una possibile strategia terapeutica, riferisce una nota.Leggi l’abstract in lingua inglese su: http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/18/1/82?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=+BENDOTTI&searchid
2 commenti:
Sla: una questione di pulizia cellulare? Ipotesi da studio italiano
Milano, 23 gen. (Adnkronos Salute) - Un tilt nel sistema di smaltimento dei rifiuti cellulari potrebbe essere all'origine della Sla (Sclerosi laterale amiotrofica), malattia neurodegenerativa a oggi incurabile che in Italia colpisce circa 5 mila persone. A chiamare in causa una "pulizia della cellula non fatta a dovere" è uno studio italiano, condotto da Caterina Bendotti dell'Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri e da Silvia De Biasi dell'università degli Studi di Milano. La ricerca, finanziata da Telethon, è pubblicata su
'Human Molecular Genetics' e apre la strada a una possibile strategia terapeutica, riferisce una nota.
Nei malati di Sla - ricordano gli esperti - si assiste a una progressiva perdita dei motoneuroni, le cellule nervose che controllano i muscoli responsabili di attività fondamentali come movimento, linguaggio, deglutizione e respirazione. Da tempo i ricercatori sanno che nei motoneuroni colpiti dalla patologia sono
presenti proteine dalla struttura anomala, il cui accumulo può provocare il malfunzionamento, e quindi la morte, dei motoneuroni stessi. In condizioni normali, infatti, le cellule controllano in modo molto accurato qualsiasi proteina prodotta, regolando in particolare la demolizione di quelle danneggiate o alterate attraverso vie metaboliche specializzate. Una di queste vie è quella che gli scienziati chiamano proteasoma: un insieme di enzimi che 'digerisce' le proteine da eliminare, rendendole innocue. Lo studio dimostra, in topi di laboratorio, che nella Sla si osserva effettivamente un difetto nell'attività del proteasoma.
Gli scienziati milanesi hanno utilizzato un modello animale di Sla, un topo 'ogm' che produce una forma mutata della proteina Sod1 (responsabile del 20% circa delle forme ereditarie di Sla), e che
presenta un decorso clinico e alterazioni cellulari simili a quelli che si riscontrano nell'uomo. Sfruttando la proteina verde fluorescente Gfp (la green fluorescent protein che ha valso ai suoi scopritori il premio Nobel 2008 per la chimica), i ricercatori hanno potuto visualizzare i motoneuroni malati in cui il complesso del proteasoma era malfunzionante. Questi risultati - sottolinea Telethon - confermano quelli già ottenuti nel 2007 dallo stesso gruppo di scienziati, sulle singole cellule portatrici della Sod1 mutata.
La scoperta - frutto di un ampio progetto focalizzato sulla patogenesi della Sla, al quale partecipa anche Angelo Poletti dell'università Statale di Milano - disegna all'orizzonte una possibile strategia terapeutica, basata sull'individuazione e sull'applicazione di sostanze in grado di supportare e rinforzare l'attività detossificante del proteasoma. Una specie di 'colf-spazzine', capaci di favorire l'eliminazione delle proteine tossiche che le cellule malate non riescono più a distruggere da sole. I ricercatori sono già al lavoro per sperimentare, per ora solo su modelli di laboratorio, alcune sostanze già note per avere questa proprietà 'pulente', nella speranza che non siano tossiche e che possano poi rallentare il decorso della Sla anche nell'uomo.
Leggi l’abstract in lingua inglese su: http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/18/1/82?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=+BENDOTTI&searchid
Functional alterations of the ubiquitin-proteasome system in motor neurons of a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis
Cristina Cheroni1, Marianna Marino1, Massimo Tortarolo1, Pietro Veglianese1, Silvia De Biasi2, Elena Fontana2, Laura Vitellaro Zuccarello2, Christa J. Maynard3, Nico P. Dantuma3 and Caterina Bendotti1,*
1 Laboratory of Molecular Neurobiology, Department of Neuroscience, Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Via La Masa, 19, 20156 Milan, Italy 2 Department of Biomolecular Sciences and Biotechnologies, University of Milan, Milan, Italy 3 Department of Cell and Molecular Biology (CMB), Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
* To whom correspondence should be addressed. Tel: +39 0239014488; Fax: +39 023546277; Email: bendotti@marionegri.it
Received July 21, 2008; Accepted September 26, 2008
In familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and in rodent models of the disease, alterations in the ubiquitin-proteasome system (UPS) may be responsible for the accumulation of potentially harmful ubiquitinated proteins, leading to motor neuron death. In the spinal cord of transgenic mice expressing the familial ALS superoxide dismutase 1 (SOD1) gene mutation G93A (SOD1G93A), we found a decrease in constitutive proteasome subunits during disease progression, as assessed by real-time PCR and immunohistochemistry. In parallel, an increased immunoproteasome expression was observed, which correlated with a local inflammatory response due to glial activation. These findings support the existence of proteasome modifications in ALS vulnerable tissues. To functionally investigate the UPS in ALS motor neurons in vivo, we crossed SOD1G93A mice with transgenic mice that express a fluorescently tagged reporter substrate of the UPS. In double-transgenic UbG76V-GFP /SOD1G93A mice an increase in UbG76V-GFP reporter, indicative of UPS impairment, was detectable in a few spinal motor neurons and not in reactive astrocytes or microglia, at symptomatic stage but not before symptoms onset. The levels of reporter transcript were unaltered, suggesting that the accumulation of UbG76V-GFP was due to deficient reporter degradation. In some motor neurons the increase of UbG76V-GFP was accompanied by the accumulation of ubiquitin and phosphorylated neurofilaments, both markers of ALS pathology. These data suggest that UPS impairment occurs in motor neurons of mutant SOD1-linked ALS mice and may play a role in the disease progression.
--------------------------------------------------------------------------------
Part of confocal microscopy experiments were carried out at the Centro Interdipartimentale di Microscopia Avanzata (CIMA) of the University of Milan.
Posta un commento