mercoledì 8 ottobre 2008

Talampanel

E' iniziato nel mese di settembre 2008 uno studio sperimentale sul farmaco Talampanel nella sclerosi laterale amiotrofica.

Guarda nei commenti per saperne di più:

Pubblicato da Fabio e Fabrizio alle 11:21

3 commenti:

Fabio e Fabrizio ha detto...

Il farmaco è stato inizialmente studiato un gruppo di 59 persone affette dalla malattia ed i risultati hanno evidenziato un trend positivo per le persone che hanno ricevuto Talampanel rispetto a quelle che hanno ricevuto invece placebo. In base a questi risultati preliminari TEVA, azienda produttrice del Talampanel, ha pertanto promosso una sperimentazione clinica su un numero maggiore di pazienti.
Lo studio multicentrico mondiale, che comprende anche tre centri italiani, ha una durata di un anno e includerà complessivamente 540 pazienti (di cui 80 in Italia). Nello studio, due diversi dosaggi del farmaco Talampanel sono confrontati in doppio cieco con il placebo in rapporto 3 a 2 (i 3/5 dei pazienti riceverà il farmaco e i 2/5 il placebo).


I principali criteri di inclusione dei pazienti sono:
1. età compresa tra i 18 e i 80 anni;
2. durata di malattia inferiore a tre anni;
3. funzionalità respiratoria superiore al 70% (capacità vitale lenta);
4. al momento dell'inclusione il paziente non deve fare uso di PEG né di ventilazione assistita non invasiva o invasiva (tracheotomia);
5. al momento dell'inclusione il paziente deve essere in dose stabile di riluzolo da almeno 8 settimane;

6. non è permesso l’utilizzo del Litio.

LA CONCLUSIONE DEL PERIODO DI RECLUTAMENTO E’ PREVISTA PER MARZO 2009.

I centri coinvolti nello studio sono:

- Centro SLA-Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi di Torino e Azienda Ospedaliera San Giovanni Battista di Torino;


- Istituto Scientifico di Lissone, Fondazione Salvatore Maugeri.

- Centro Clinico NEMO, Ospedale Niguarda Milano.

8 ottobre 2008 alle ore 11:28
Fabio e Fabrizio ha detto...

CLINICAL TRIALS ALS:
STATO DELLE INFORMAZIONI


Riassumiamo qui un recente articolo apparso sul numero del 6 Novembre della rivista Neurology sui 20 farmaci che i ricercatori che si occupano di SLA hanno segnalato per ulteriori indagini cliniche. Il ricercatore del Packard Bryan Traynor, M.D., è il primo autore. Merit Cudkowicz, M.D., che consiglia i ricercatori clinici del Packard nella organizzazione dei trials, è l’autore anziano.


I ricercatori conoscono diversi processi che sono responsabili della morte dei motoneuroni nella SLA. I sei processi principali - che includono eccitotossicità, infiammazione e disfunzioni mitocondriali - coinvolgono reazioni che sono parte della normale attività cellulare ma che non funzionano correttamente nella malattia.



Quindi nell’identificare farmaci da analizzare in clinical trials di fase III – i principali studi nazionali che rivelano se qualche sostanza è effettivamente utile nella terapia clinica – gli autori si sono interessati principalmente di quelle sostanze che potrebbero correggere o migliorare qualcuno dei sei processi noti.


Naturalmente sono stati considerati anche la sicurezza e gli effetti collaterali delle varie sostanze. Tutte le sostanze che hanno dato risultati positivi nei modelli animali della malattia o che hanno mostrato effetti neuroprotettivi in studi precedenti condotti su un numero minore di pazienti sono state aggiunte alla lista.



La lista di 113 sostanze ottenuta è stata diffusa tra la ALS research communit ed è stata ridotta a 24 sostanze. Dopo che un farmacologo clinico ha analizzato la sicurezza e il modo in cui le sostanze ancora presenti nella lista venivano metabolizzate nel corpo il numero di farmaci della lista è sceso a 20.





Questo è un campione dei farmaci inclusi nella lista. I rimanenti sono elencati sotto.


* AEOL 10150 (Aeolus Science Inc.). Ha come bersaglio il danno indotto dai radicali liberi nella SLA. Questo farmaco è un potente antiossidante ed è stato dimostrato che aumenta la sopravvivenza di topi modello per la malattia del 196%.


* Arimoclomol (Cytrx Corp.). Aumenta la produzione delle proteine dello shock termico che, è noto, proteggono le cellule da stress improvvisi. Arimoclomol prolunga la vita di topi modello della malattia (mutanti per SOD1) del 22%. E’ stato anche ben tollerato in un piccolo trial condotto su volontari sani. Un clinical trial di fase II sta attualmente reclutando pazienti. (www.clinicaltrials.gov NCT00244244).



* Ceftriaxone (Roche Laboratories). Contribuisce alla protezione contro l’eccitotossicità – un tipo di danno associato alla iper-attività dei recettori del glutammato. Il farmaco aumenta indirettamente la rimozione del glutammato dalle sinapsi dei motoneuroni. Inoltre penetra nel sistema nervoso centrale e rimane attivo nel corpo per periodi relativamente lunghi. Un clinical trial combinato di fase II e III inizierà a reclutare pazienti prossimamente.



* Coenzima Q10 (generico). Rafforza l’attività dei mitocondri, organuli cellulari che rappresentano il centro energetico della cellula e sono particolarmente vulnerabili nella SLA. Questo farmaco penetra nel sistema nervoso centrale e alte dosi sono sicure e ben tollerate nei pazienti con SLA. Un clinical trial di fase II sta reclutando pazienti (www.clinicaltrials.gov NCT00243932).



* Memantina (Forest Laboratories, Inc.). I motoneuroni contengono un numero di recettori per il glutammato più elevato rispetto agli altri neuroni. La relativa abbondanza di queste proteine, chiamate recettori AMPA, potrebbe spiegare perché i motoneuroni sono sensibili al danno indotto dall’eccesso di glutammato - un fenomeno chiamato eccitotossicità. Grazie alla sua capacità di bloccare i recettori AMPA e il conseguente effetto protettivo sui neuroni, la memantina è stata approvata per la cura del morbo di Alzheimer. Il farmaco è ben tollerato dai pazienti ma non sono disponibili dati per un suo utilizzo nella SLA.


* IGF-1 (Cephalon). Agenti chiamati fattori neurotrofici permettono alle cellule nervose di differenziare e contribuiscono al mantenimento del fenotipo delle cellule nervose adulte. Negli Stati Uniti in un clinical trial di fase III, uno di questi fattori, insulin-like growth factor 1 (IGF-1), ha rallentato la perdita delle funzioni dei pazienti di SLA del 26%. In contrasto con questo risultato, un clinical trial con IGF-1 condotto in Europa ha avuto risultati negativi. L’incertezza di questi risultati ha incoraggiato lo sviluppo di un terzo clinical trial di fase III. IGF-1 è una molecola piuttosto grande e questo potrebbe complicare la sua penetrazione nel sistema nervoso centrale. Studi precedenti hanno dimostrato che il farmaco è bel tollerato (www.clinicaltrials.gov NCT00035815).



* ONO-2506 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.). Agisce sugli astrociti, cellule di supporto dei motoneuroni e che hanno un ruolo nella SLA. Questo agente è l’immagine speculare di un farmaco utilizzato contro l’epilessia, il valproato, che ripristina il normale comportamento degli astrociti dopo danno cerebrale. ONO-2506 ha proprietà anti-infiammatorie e anti-eccitatorie che potrebbero essere utili. Si stanno analizzando i dati di un clinical trial di fase II mentre un clinical trial di fase III con il valproato ha iniziato a reclutare pazienti in Europa (NCT00136110).



* Sodio fenilbutirrato (Scandinavian formulas). E’ un farmaco approvato dalla FDA per l’ iperammoniemia, il risultato di un disordine metabolico. Comunque è interessante nella SLA per la sua capacità di aumentare l’attività di geni utili. Questo farmaco estende di circa il 22% la sopravvivenza di topi modello per la SLA. Uno studio per valutarne la sicurezza è attualmente in corso su 40 pazienti di SLA.



Talidomide (Celgene) Topi privi del gene per VEGF (fattore di crescita per l’endotelio vascolare) sviluppano i sintomi della SLA. Inoltre è noto che anomalie in questo gene aumentano il rischio di sviluppare la SLA negli esseri umani. Dal momento che una delle funzioni naturali del VEGF è di aumentare la crescita e la permeabilità dei vasi sanguigni, analizzare un farmaco che blocchi questo fenomeno, soprattutto visti i legami con la SLA, potrebbe essere rivelatore. Un clinical trial di fase II sta attualmente reclutando pazienti. (NCT00140452 www.clinicaltrials.gov)



Altre sostanze presenti nella lista sono: Celastrol, Copaxone, IGF1 attraverso terapia adeno-virale, Minociclina, inibitore della Naadalase, NBQX, Nimesulide, Nimodipine, Riluzole, Scriptaid, Talampanel, TCH346, Trehalose, Vitamina E.

8 ottobre 2008 alle ore 11:38
Anonimo ha detto...

La tematica principale della presente ricerca riguarderà la progettazione razionale, la sintesi, lo studio SAR e QSAR di composti antagonisti dei recettori ionotropi AMPA e NMDA del glutammato che costituisce il principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNC.I recettori ionotropi del glutammato (iGluR) sono coinvolti in processi fisiologici fondamentali come sviluppo neuronale, apprendimento e memoria. Tuttavia, una loro eccessiva stimolazione può scatenare una cascata di eventi patologici definiti "eccitotossici" che si ritiene siano la causa di numerose patologie neurodegenerative acute e croniche capaci anche di indurre la morte neuronale. Pertanto, il blocco di tali recettori può essere una strategia di "drug discovery" per il trattamento di ictus, traumi cerebrali, fenomeni convulsivi, etc.. Lo scopo della ricerca è quello di individuare nuovi iGluR antagonisti capaci di bloccare la neurotrasmissione eccitatoria glutamatergica a continuazione di precedenti studi che hanno riguardato sia gli aspetti chimici che biologici di derivati 2,3-benzodiazepinici, ftalazinici e tetraidroisochinolinici caratterizzati da marcate proprietà neuroprotettive in diversi protocolli sperimentali. Saggi elettrofisiologici hanno mostrato che gli effetti farmacologici sono mediati da una selettiva interazione con il recettore AMPA secondo un meccanismo d'azione di tipo noncompetitivo. Il progetto si articolerà in più fasi: 1)In una prima fase sarà realizzata la sintesi di analoghi dei derivati precedentemente studiati per meglio comprendere i requisiti strutturali responsabili degli effetti antagonisti del recettore AMPA ed in grado di modularne la selettività e la potenza ed inoltre saranno sintetizzati nuovi ligandi del recettore di tipo NMDA anch'esso coinvolto nella neurotrasmissione glutamatergica. Allo scopo di aumentare l'affinità recettoriale e la biodisponibilità delle molecole ottenute, verranno via via apportate modificazioni strutturali utili ad ottimizzarne le caratteristiche chimico-fisiche. Le sintesi saranno condotte sia in soluzione con metodi tradizionali che con l'irradiamento di microonde, mediante l'impiego di strumentazione recentemente acquisita dall'unità di ricerca. L'ausilio delle microonde permetterà di ridurre notevolmente il tempo di reazione, di aumentare la resa e di usare una metodologia di sintesi a basso impatto ambientale. E' infatti ormai percepita come una priorità a livello mondiale l'esigenza di rendere compatibili con l'ambiente i comportamenti di produzione e consumo. Verranno inoltre messi a punto procedimenti sintetici sia in fase solida che in soluzione mediante reattivi supportati impiegando un "sintetizzatore in parallelo", già disponibile nei laboratori di ricerca. Potranno essere così condotte simultaneamente numerose reazioni con elevata automazione ed in un sistema chiuso, con notevole riduzione dei tempi di sintesi e del lavoro annesso. L'impiego di tale strumentazione incrementa inoltre la sicurezza del processo e degli operatori e riduce notevolmente, oltre ai tempi di lavoro, la necessità di spazi operativi. Tale metodologia unisce i vantaggi della sintesi in fase solida con la versatilità delle reazioni in soluzione; inoltre permette il facile monitoraggio dei prodotti intermedi e l'allontanamento dei prodotti secondari e/o in eccesso.Le metodologie impiegate potranno permettere di approdare alla strategia combinatoriale per la sintesi di numerosi ligandi dei recettori iGluR. Tale fase della ricerca potrebbe essere realizzata nell'arco di dieci mesi. 2) Di tutti i composti sarà studiata, mediante tecniche spettroscopiche in particolare NMR, la stereochimica in soluzione che sarà confrontata con quella in fase solida; i composti racemici saranno risolti mediante HPLC enantioselettiva per valutare una eventuale selettività o specificità di azione dei singoli enantiomeri. Saranno effettuati studi volti a valutare il profilo farmacologico dei composti ottenuti; l'attenzione sarà principalmente rivolta alla determinazione in vitro ed in vivo delle proprietà neuroprotettive mediate dall'interazione con gli iGluR. Nel tentativo di chiarire i processi di assorbimento, di distribuzione e di metabolismo dei composti studiati, la ricerca riguarderà anche studi di farmacocinetica allo scopo di ottimizzare i diversi fattori che ne condizionano l'ADME. Infatti molto spesso il processo di sviluppo di una nuova molecola si arresta, nonostante la promettente attività biologica, a causa delle sfavorevoli proprietà chimico-fisiche. Per questa seconda fase si prevede una durata di sei mesi. 3) Un'altra fase fondamentale della presente ricerca riguarderà la progettazione razionale di nuovi ligandi dei recettori AMPA e NMDA, impiegando tecniche di Computer Assisted Drug Design (CADD), all'interno delle quali l'analisi QSAR e 3D-QSAR giocano un ruolo importante e peculiare per valutare i parametri chimico-fisici che influenzano l'attività. Mediante il modulo HypoGen di Catalyst, sarà possibile ricavare e validare modelli farmacoforici tridimensionali in grado di spiegare la correlazione struttura-attività di diverse serie di iGluR-ligandi . Sarà inoltre condotto uno studio di modellistica molecolare basato sulla struttura 3D di una classe di antagonisti selettivi per la subunità NR2B del recettore NMDA in modo da trarre informazioni sugli elementi farmacoforici necessari per ottenere ligandi altamente potenti e selettivi. L' approccio HipHop/Catalyst permetterà infatti di generare modelli farmacoforici considerando soltanto le caratteristiche chimiche comuni delle diverse molecole utilizzate, senza considerare il grado di attività biologica. I modelli farmacoforici ottenuti potranno suggerire la progettazione di nuovi lead compound capaci di adattarsi perfettamente alle caratteristiche del farmacoforo. Tali modelli verranno anche utilizzati per effettuare ricerche mirate su database tridimensionali per individuare nuove molecole attive strutturalmente diverse senza necessità di sintetizzare e testare numerosi composti.



Descrizione
La tematica principale della presente ricerca riguarderà la progettazione razionale, la sintesi, lo studio SAR e QSAR di composti antagonisti dei recettori ionotropi AMPA e NMDA del glutammato che costituisce il principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNC.I recettori ionotropi del glutammato (iGluR) sono coinvolti in processi fisiologici fondamentali come sviluppo neuronale, apprendimento e memoria. Tuttavia, una loro eccessiva stimolazione può scatenare una cascata di eventi patologici definiti "eccitotossici" che si ritiene siano la causa di numerose patologie neurodegenerative acute e croniche capaci anche di indurre la morte neuronale. Pertanto, il blocco di tali recettori può essere una strategia di "drug discovery" per il trattamento di ictus, traumi cerebrali, fenomeni convulsivi, etc.. Lo scopo della ricerca è quello di individuare nuovi iGluR antagonisti capaci di bloccare la neurotrasmissione eccitatoria glutamatergica a continuazione di precedenti studi che hanno riguardato sia gli aspetti chimici che biologici di derivati 2,3-benzodiazepinici, ftalazinici e tetraidroisochinolinici caratterizzati da marcate proprietà neuroprotettive in diversi protocolli sperimentali. Saggi elettrofisiologici hanno mostrato che gli effetti farmacologici sono mediati da una selettiva interazione con il recettore AMPA secondo un meccanismo d'azione di tipo noncompetitivo. Il progetto si articolerà in più fasi: 1)In una prima fase sarà realizzata la sintesi di analoghi dei derivati precedentemente studiati per meglio comprendere i requisiti strutturali responsabili degli effetti antagonisti del recettore AMPA ed in grado di modularne la selettività e la potenza ed inoltre saranno sintetizzati nuovi ligandi del recettore di tipo NMDA anch'esso coinvolto nella neurotrasmissione glutamatergica. Allo scopo di aumentare l'affinità recettoriale e la biodisponibilità delle molecole ottenute, verranno via via apportate modificazioni strutturali utili ad ottimizzarne le caratteristiche chimico-fisiche. Le sintesi saranno condotte sia in soluzione con metodi tradizionali che con l'irradiamento di microonde, mediante l'impiego di strumentazione recentemente acquisita dall'unità di ricerca. L'ausilio delle microonde permetterà di ridurre notevolmente il tempo di reazione, di aumentare la resa e di usare una metodologia di sintesi a basso impatto ambientale. E' infatti ormai percepita come una priorità a livello mondiale l'esigenza di rendere compatibili con l'ambiente i comportamenti di produzione e consumo. Verranno inoltre messi a punto procedimenti sintetici sia in fase solida che in soluzione mediante reattivi supportati impiegando un "sintetizzatore in parallelo", già disponibile nei laboratori di ricerca. Potranno essere così condotte simultaneamente numerose reazioni con elevata automazione ed in un sistema chiuso, con notevole riduzione dei tempi di sintesi e del lavoro annesso. L'impiego di tale strumentazione incrementa inoltre la sicurezza del processo e degli operatori e riduce notevolmente, oltre ai tempi di lavoro, la necessità di spazi operativi. Tale metodologia unisce i vantaggi della sintesi in fase solida con la versatilità delle reazioni in soluzione; inoltre permette il facile monitoraggio dei prodotti intermedi e l'allontanamento dei prodotti secondari e/o in eccesso.Le metodologie impiegate potranno permettere di approdare alla strategia combinatoriale per la sintesi di numerosi ligandi dei recettori iGluR. Tale fase della ricerca potrebbe essere realizzata nell'arco di dieci mesi. 2) Di tutti i composti sarà studiata, mediante tecniche spettroscopiche in particolare NMR, la stereochimica in soluzione che sarà confrontata con quella in fase solida; i composti racemici saranno risolti mediante HPLC enantioselettiva per valutare una eventuale selettività o specificità di azione dei singoli enantiomeri. Saranno effettuati studi volti a valutare il profilo farmacologico dei composti ottenuti; l'attenzione sarà principalmente rivolta alla determinazione in vitro ed in vivo delle proprietà neuroprotettive mediate dall'interazione con gli iGluR. Nel tentativo di chiarire i processi di assorbimento, di distribuzione e di metabolismo dei composti studiati, la ricerca riguarderà anche studi di farmacocinetica allo scopo di ottimizzare i diversi fattori che ne condizionano l'ADME. Infatti molto spesso il processo di sviluppo di una nuova molecola si arresta, nonostante la promettente attività biologica, a causa delle sfavorevoli proprietà chimico-fisiche. Per questa seconda fase si prevede una durata di sei mesi. 3) Un'altra fase fondamentale della presente ricerca riguarderà la progettazione razionale di nuovi ligandi dei recettori AMPA e NMDA, impiegando tecniche di Computer Assisted Drug Design (CADD), all'interno delle quali l'analisi QSAR e 3D-QSAR giocano un ruolo importante e peculiare per valutare i parametri chimico-fisici che influenzano l'attività. Mediante il modulo HypoGen di Catalyst, sarà possibile ricavare e validare modelli farmacoforici tridimensionali in grado di spiegare la correlazione struttura-attività di diverse serie di iGluR-ligandi . Sarà inoltre condotto uno studio di modellistica molecolare basato sulla struttura 3D di una classe di antagonisti selettivi per la subunità NR2B del recettore NMDA in modo da trarre informazioni sugli elementi farmacoforici necessari per ottenere ligandi altamente potenti e selettivi. L' approccio HipHop/Catalyst permetterà infatti di generare modelli farmacoforici considerando soltanto le caratteristiche chimiche comuni delle diverse molecole utilizzate, senza considerare il grado di attività biologica. I modelli farmacoforici ottenuti potranno suggerire la progettazione di nuovi lead compound capaci di adattarsi perfettamente alle caratteristiche del farmacoforo. Tali modelli verranno anche utilizzati per effettuare ricerche mirate su database tridimensionali per individuare nuove molecole attive strutturalmente diverse senza necessità di sintetizzare e testare numerosi composti.

8 ottobre 2008 alle ore 11:42

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