mercoledì 8 ottobre 2008

AZILECT

J Neurol. 2004 Sep;251(9):1080-4.
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Rasagiline alone and in combination with riluzole prolongs survival in an ALS mouse model.
Waibel S, Reuter A, Malessa S, Blaugrund E, Ludolph AC.
Department of Neurology, University of Ulm, Oberer Eselsberg 45, 89081, Ulm, Germany.
Rasagiline is an antiapoptotic compound with neuroprotective potential. We examined its neuroprotective effect alone and in combination with the putative glutamate release blocker riluzole in the G93A model of familial amyotrophic lateral sclerosis (fALS). Endpoints of experimental treatment were survival and motor activity. The drug had a significant dose-dependent therapeutic effect on both preclinical and clinical motor function and survival of the animals. We also found that the combination of rasagiline with riluzole is safe and increases survival by about 20 % in a dose-dependent manner.
Therefore, we conclude that the combination of rasagiline and riluzole is a promising clinical combination for the improvement of current neuroprotective treatment strategies of ALS.
PMID: 15372249 [PubMed - indexed for MEDLINE]
MONOGRAFIA DEL FARMACO: VEDI COMMENTI

1 commento:

Fabio & Fabrizio ha detto...

Monografia di AZILECT 28CPR 1MG


CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Farmaco antiparkinsoniano, inibitore delle monoaminoossidasi-B.

INDICAZIONI
E' indicato nel trattamento della malattia di Parkinson sia in monoter
apia (senza levodopa) sia come terapia in associazione (con levodopa)
nei pazienti con fluttuazioni di fine dose.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipien
ti. Trattamento concomitante con altri inibitori delle monoaminoossida
si (MAO) o petidina. Attendere almeno 14 giorni tra l'interruzione del
trattamento con rasagilina e l'inizio della terapia con inibitori del
le MAO o petidina. L'uso di rasagilina e' controindicato in pazienti c
on insufficienza epatica grave.

POSOLOGIA
Rasagilina e' somministrata per via orale alla dose di 1 mg, una volta
al giorno, associata o non associata a levodopa. Puo' essere assunta
sia a digiuno che a stomaco pieno. Anziani: non e' necessario un aggiu
stamento della dose nei pazienti anziani. Bambini e adolescenti (< 18
anni): non e' raccomandato l'uso poiche' non sono state stabilite sicu
rezza ed efficacia in questa popolazione di pazienti. Pazienti con ins
ufficienza epatica: e' controindicato l'uso di rasagilina in pazienti
con insufficienza epatica grave. Evitare l'uso di rasagilina in pazien
ti con insufficienza epatica moderata. Usare cautela all'inizio del tr
attamento con rasagilina in pazienti con insufficienza epatica lieve.
Interrompere il trattamento con rasagilina in caso di evoluzione dell'
insufficienza epatica da lieve a moderata. Pazienti con insufficienza
renale: non e' necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con
insufficienza renale.

AVVERTENZE
Evitare l'uso concomitante di rasagilina e fluoxetina o fluvoxamina. A
ttendere: almeno cinque settimane dall'interruzione del trattamento co
n fluoxetina prima di iniziare la terapia con rasagilina. Attendere al
meno 14 giorni tra l'interruzione del trattamento con rasagilina e l'i
nizio del trattamento con fluoxetina o fluvoxamina. Si sconsiglia l'us
o concomitante di rasagilina e destrometorfano o simpaticomimetici, in
clusi i decongestionanti nasali e orali e i farmaci contro il raffredd
ore contenenti efedrina o psudoefedrina. Durante il programma di svilu
ppo clinico di rasagilina sono stati osservati alcuni casi di melanoma
che potrebbero suggerire una possibile associazione con rasagilina. I
dati raccolti indicano che la malattia di Parkinson, e non un farmaco
in particolare, e' associato con un rischio piu' elevato di tumore cu
taneo (non solo melanoma). In caso di lesione cutanea sospetta consult
are uno specialista. Usare cautela all'inizio del trattamento con rasa
gilina in pazienti con insufficienza epatica lieve. Evitare l'uso di r
asagilina in pazienti con insufficienza epatica moderata. Interrompere
il trattamento con rasagilina in caso di evoluzione dell'insufficienz
a epatica da lieve a moderata.

INTERAZIONI
Esistono un certo numero di interazioni note tra inibitori non seletti
vi delle MAO e altri prodotti medicinali. Rasagilina non deve essere s
omministrata in associazione con altri inibitori delle MAO poiche' esi
ste il rischio di unainibizione non selettiva delle MAO con possibile
insorgenza di crisi ipertensive. Reazioni avverse gravi sono state seg
nalate con l'uso concomitante di petidina e inibitori delle MAO, cosi'
come un altro inibitore selettivo delle MAO-B. E' controindicata la s
omministrazione concomitante di rasagilina e petidina. Evitare l'uso c
oncomitante di rasagilina e fluoxetina o fluvoxamina. L'uso concomitan
te di inibitori delle MAO, cosi' come con un altro inibitore selettivo
delle MAO-B e medicinali simpaticomimetici ha dato luogo a fenomeni d
i interazione farmacologia. Quindi, data l'attivita' di inibizione del
le MAO di rasagilina, si sconsiglia la somministrazione concomitante d
i rasagilina e simpaticomimetici, come quelli presentinei decongestion
anti nasali e orali e farmaci contro il raffreddore contenenti efedrin
a o psudoefedrina. Sono state riferite interazioni farmacologiche in c
aso di uso concomitante di destrometorfano e inibitori non selettivi d
elle MAO. Quindi, data l'attivita' di inibizione delle MAO di rasagili
na, si sconsiglia l'uso concomitante di rasagilina e destrometorfano.
Reazioni avverse gravi sono state segnalate con l'uso concomitante di
inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressi
vi triciclici e tetraciclici e inibitori delle MAO cosi' come con un a
ltro inibitore selettivo delle MAO-B. Data l'attivita' di inibizione d
elle MAO di rasagilina, si consiglia, quindi, di usare cautela in caso
di trattamento con antidepressivi. Nei pazienti con malattia di Parki
nson, in trattamento cronico con levodopa, quale farmaco di associazio
ne, non e' stato riportato alcun effetto clinico significativo di levo
dopa sulla clearance di rasagilina. Studi in vitro sul metabolismo han
no mostrato che il citocromo P4501A2 (CYP1A2) e' il principale enzima
responsabile del metabolismo di rasagilina. La somministrazione concom
itante di rasagilina e ciprofloxacina (un inibitore di CYP1A2) ha prod
otto un aumento dell'83% dell'AUC della rasagilina. La somministrazion
e concomitante di rasagilina e teofillina (un substrato del CYP1A2) no
n ha avuto effetti sulla farmacocinetica dei due prodotti. Quindi, gli
inibitori potenti del CYP1A2 possono alterare i livelli plasmatici di
rasagilina e devono essere somministrati con cautela. In pazienti fum
atori esiste il rischio di diminuzione dei livelli plasmatici di rasag
ilina dovuta all'induzione dell'enzima metabolizzante CYP1A2. Studi in
vitro hanno dimostrato che concentrazioni di rasagilina pari a 1 mcg/
ml (equivalente a un livello 160 volte la Cmax media di circa 5,9-8,5
ng/ml nei pazienti affetti da malattia di Parkinson dopo dosi multiple
di rasagilina 1 mg), non hanno inibito gli isoenzimi del citocromo P4
50 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP4A. Qu
esti risultati mostrano che e' improbabile che le concentrazioni terap
eutiche di rasagilina possano interferire in modo clinicamente signifi
cativo sui substrati di questi enzimi. La somministrazione contemporan
ea di rasagilina ed entacapone ha determinato un aumento del 28% nella
clearance orale di rasagilina. Interazione tiramina/rasagilina: i ris
ultati di quattro studi di stimolazione con tiramina (in volontari e p
azienti con malattia di Parkinson) insieme con i dati derivanti dal mo
nitoraggio quotidiano della pressione sanguigna dopo i pasti (in 464 p
azienti trattati con 0,5 mg/die o 1 mg/die di rasagilina o placebo com
e terapia di associazione con levodopa per sei mesi senza restrizioni
di tiramina), e l'assenza di segnalazioni di interazione tra tiramina
e rasagilina negli studi clinici condotti senza restrizioni di tiramin
a, indicano che rasagilina puo' essere usata in modo sicuro e senza re
strizioni dietetiche per tiramina.

EFFETTI INDESIDERATI
Nel programma di sviluppo clinico di rasagilina un totale di 1361 pazi
enti e' stato trattato con rasagilina pari a 3076,4 anni-paziente. In
studi in doppio cieco controllati verso placebo, sono stati trattati c
on rasagilina 1 mg/die 529 pazienti pari a 212 anni-paziente e hanno r
icevuto placebo 539 pazienti pari a 213 anni-paziente. Monoterapia: di
seguito sono elencate le reazioni avverse riportate con maggiore inci
denza in studi controllati verso placebo in pazienti trattati con 1 mg
/die di rasagilina (gruppo rasagilina n=149, gruppo placebo n=151). Le
reazioni avverse con almeno 2% di differenza rispetto al placebo sono
riportate in corsivo. Il numero tra parentesi (% di pazienti) indica
l'incidenza della reazione avversa nel gruppo rasagilina vs. placebo,
rispettivamente. Le reazioni avverse sono state classificate secondo l
a frequenza usando le convenzioni seguenti: molto comuni (>1/10), comu
ni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/1
000), molto rare (<1/10000) compresi i casi isolati. Sistemiche: molto
comuni: cefalea (14,1% vs. 11,9%) comuni: sindrome influenzale (6,0%
vs. 0,7%), malessere (2,0% vs. 0%), dolore cervicale (2,0% vs. 0%), re
azioni allergiche (1,3% vs. 0,7 %), febbre (2,7% vs. 1,3%). Sistema ca
rdiovascolare: comuni: angina pectoris (1,3% vs. 0%) non comuni: accid
enti cerebrovascolari (0,7% vs. 0%) infarto del miocardio (0,7% vs. 0%
). Apparato digerente: comuni: dispepsia (6,7% vs, 4%), anoressia (1,3
% vs. 0%). Sangue e sistema linfatico: comuni: leucopenia (1,3% vs. 0%
). Apparato muscoloscheletrico: comuni: artralgia (7,4% vs. 4%), artri
te (2,0% vs. 0,7%). Sistema nervoso: comuni: depressione (5,4% vs. 2%)
, vertigini (2,0% vs. 0,7%), allucinazioni (1,3% vs. 0,7%). Apparato r
espiratorio: comuni: rinite (2,7% vs. 1,3%). Altri organi di senso: co
muni: congiuntivite (2,7% vs. 0,7%). Cute e annessi: comuni: dermatite
da contatto (1,3% vs. 0%) eritema vescicolobolloso (1,3% vs. 0%), car
cinoma cutaneo (1,3% vs 0.7%), Apparato urogenitale: comuni: urgenza u
rinaria (1,3% vs. 0%). Terapia di associazione: di seguito sono riport
ate le reazioni avverse riscontrate con maggiore incidenza in studi co
ntrollati verso placebo in pazienti in trattamento con 1 mg/die di ras
agilina (gruppo con rasagilina n=380, gruppo con placebo n=388). Il nu
mero tra parentesi (% di pazienti) indica l'incidenza della reazione a
vversa nel gruppo con rasagilina vs. placebo, rispettivamente. Le reaz
ioni avverse con almeno 2% di differenza rispetto al placebo sono ripo
rtate in corsivo. Le reazioni avverse sono state classificate secondo
la frequenza usando le convenzioni seguenti: molto comuni (>1/10), com
uni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, <1/
1000), molto rare (<1/10000) compresi i casi isolati. Sistemiche: comu
ni: dolore addominale (3,9% vs. 1,3%), infortunio accidentale (special
mente cadute) (8,2% vs. 5,2%),dolore cervicale (1,6% vs. 0,5%). Sistem
a cardiovascolare: comuni: ipotensione posturale (4,7% vs. 1,3%) non c
omuni: angina pectoris (0,5% vs. 0%), accidenti cerebrovascolari (0,5%
vs. 0,3%). Apparato digerente: comuni: costipazione (4,2% vs. 2,1%),
vomito (3,4% vs. 1,0%), anoressia (2,1% vs. 0,5%), secchezza delle fau
ci (3,4% vs. 1,8%). Sistema muscoloschelettrico: comuni: atralgia (3,2
% vs. 1,3%), tenosinovite (1,3% vs. 0%). Metabolismo/Alimentazione: co
muni: calo ponderale (4,2% vs. 1,5%). Sistema nervoso: molto comuni: d
iscinesia (10,3% vs. 6,4%) comuni: distonia (2,4% vs. 0,8%), sogni ano
rmali (2,1% vs. 0,8%), atassia (1,3% vs. 0,3%), allucinazioni (2,9% vs
. 2,1%), non comuni: confusione (0,8% vs. 0,8%). Cute e annessi: comun
i: rash (2,6% vs. 1,5%) non comuni: melanoma cutaneo (0,5% vs. 0,3%).
Altri eventi avversi importanti segnalati in studi clinici con rasagil
ina (con diversa dose o in studi senza controllo verso placebo) verifi
catisi ciascuno in due pazienti sono stati rabdomiolisi (entrambi i ca
si legati a caduta e immobilizzazione prolungata) e secrezione inappro
priata di ormone antidiuretico (ADH). La natura complessa di questi ca
si non permette di determinare quale ruolo abbia eventualmente avuto r
asagilina nella loro patogenesi. La malattia di Parkinson e' associata
a sintomi quali allucinazioni e confusione. Nell'esperienza post mark
eting questi sintomi sono stati osservati anche in pazienti con malatt
ia di Parkinson trattati con rasagilina.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Non sono disponibili dati clinici sull'uso di rasagilina in gravidanza
. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indirett
i sulla gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo svil
uppo post-natale. E' necessaria prudenza nel prescrivere il medicinale
a donne in stato di gravidanza. I dati sperimentali indicano che rasa
gilina inibisce la secrezione di prolattina e quindi potrebbe inibire
la lattazione. Non e' noto se rasagilina venga escreta nel latte mater
no. Particolare attenzione dovra' essere prestata nella somministrazio
ne del farmaco in donne in allattamento.