Scoperto un meccanismo che provoca ... la SLA
La mutazione genetica
del recettore dell’acetilcolina causa la Sla
Scoperto un meccanismo che provoca la SLA: l’importante annuncio è stato dato questa mattina dai componenti della Commissione Scientifica della Figc che si occupa di questa malattia, nel corso di una conferenza stampa presieduta dal presidente Abete nella sala del Consiglio federale. Lo studio di un gruppo di ricercatori italiani, guidati dal professor Mario Sabatelli, neurologo e responsabile del Centro SLA del Policlinico Gemelli di Roma, è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista medica internazionale “Human Molecular Genetics”.
La mutazione genetica
del recettore dell’acetilcolina causa la Sla
Scoperto un meccanismo che provoca la SLA: l’importante annuncio è stato dato questa mattina dai componenti della Commissione Scientifica della Figc che si occupa di questa malattia, nel corso di una conferenza stampa presieduta dal presidente Abete nella sala del Consiglio federale. Lo studio di un gruppo di ricercatori italiani, guidati dal professor Mario Sabatelli, neurologo e responsabile del Centro SLA del Policlinico Gemelli di Roma, è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista medica internazionale “Human Molecular Genetics”.
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Scoperto un meccanismo che provoca la SLA: l’importante annuncio è stato dato questa mattina dai componenti della Commissione Scientifica della Figc che si occupa di questa malattia, nel corso di una conferenza stampa presieduta dal presidente Abete nella sala del Consiglio federale. Lo studio di un gruppo di ricercatori italiani, guidati dal professor Mario Sabatelli, neurologo e responsabile del Centro SLA del Policlinico Gemelli di Roma, è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista medica internazionale “Human Molecular Genetics”. “Conosciamo questa malattia da 150 anni – ha sottolineato il prof. Sabatelli – ma non sappiamo cosa la provoca. Andando a studiare i geni predisponenti, abbiamo individuato il meccanismo o uno dei meccanismi legati alla SLA, ovvero la mutazione genetica del recettore dell’acetilcolina. Resta da individuare quale interazione inneschi il processo degenerativo delle cellule nervose”.
“Abbiamo individuato i difetti genetici – ha continuato il prof. Zeppilli, coordinatore della Commissione - e come agiscono: ora sappiamo dove andare a cercare. Ci sono grandi prospettive, anche se non ci impiegheremo pochissimo tempo”. Dietro questa scoperta c’è il duro lavoro di 23 persone suddiviso in tre anni, con la spinta decisiva della Commissione federale, istituita solo otto mesi fa, e soprattutto del contributo economico della Figc in un budget complessivo di 250mila euro. Lo studio ha riguardato 245 pazienti afflitti da SLA e sarà ripetuto su animali-cavie per poi arrivare ad una terapia.
“Questa ricerca – ha sottolineato il prof. Zeppilli - ci ha permesso di trovare un modello reale, fino ad oggi solo teorico, di interazione tra fattori genetici predisponenti ed ambiente nella SLA. I recettori neurologici possono essere, infatti, bersaglio di numerose sostanze ambientali, come nicotina, pesticidi e tossine batteriche. Il calcio non fa venire la SLA, serve una forte predisposizione genetica e un'interazione con l'ambiente”. Il futuro appare più roseo, dunque. Anche il prof. Piero Volpi, consulente medico dell'Assocalciatori, pur sottolineando la preoccupazione di tutta una generazione di calciatori, ha tenuto ad evidenziare come il mondo del calcio per esempio sia il meno colpito da malattie oncologiche e cardiovascolari.
Un punto di partenza importante, con la Figc che è intenzionata a continuare nel finanziamento della ricerca, che necessita di ulteriori step: “Siamo solo al primo piano - ha concluso Zeppilli - abbiamo dimostrato l'interazione tra ambiente e genetica, ora dobbiamo replicare lo studio, creare un modello sperimentale su animali cavie e infine trovare una terapia farmacologica per rallentare, fermare o addirittura far regredire la malattia. La strada è ancora lunga, ma oggi è una giornata che segna una svolta epocale”.
Lo studio condotto dal professor Sabatelli non è ancora in grado di escludere che l'abuso dei farmaci possa interagire sui recettori, così come accade con la nicotina; però un punto è chiaro, come ha ricordato il prof. Mario Melazzini, direttore Dh oncologico Ircss Fondazione Maugeri di Pavia: “Non è vero che la percentuale di calciatori colpita da SLA sia la più alta in assoluto, le categorie più toccate dalla malattia sono quelle degli agricoltori e dei meccanici saldatori. Questa scoperta può essere una svolta epocale: ora bisogna fare presto, anche se nella ricerca pochi anni equivalgono a giorni. Grazie al calcio e alla Figc abbiamo raggiunto i primi risultati, dobbiamo utilizzare il calcio come volano per stimolare la ricerca”.
Melazzini ha poi aggiunto: "Abbiamo compiuto un altro passo nel cammino che ci porterà alla sconfitta della Sla – sono state le sue parole – Grazie a questa scoperta le speranze si fanno più concrete. Il reale contributo assicurato alla ricerca dalla Figc, ed in particolare dalla Commissione Scientifica coordinata dal prof. Zeppilli, è davvero molto importante”.
Il Recettore dell'acetilcolina è una classe di recettori transmembrana che trasduce il segnale in seguito al legame con l' acetilcolina.
I recettori dell'acetilcolina sono stati classificati in base alla loro differenti affinità con ligandi non biologici. Ciò ha permesso l'identificazione di recettori che presentano differenti strutture, modalità di trasduzione del segnale e differenti localizzazioni tissutali.
Sono sostanzialmente 2 le famiglie di recettori che legano l'acetilcolina, identificate in base alla diversa affinità per differenti ligandi:
recettore nicotinico: è un recettore ionotropico che, legando l'acetilcolina, permette il flusso di cationi. Lega particolarmente la nicotina (da cui appunto il nome), ed in misura minore la muscarina.
recettore muscarinico: è un recettore metabotropico che a seguito del legame con l'acetilcolina, attiva una cascata di reazioni intracellulari mediate da un secondo messaggero. Il recettore muscarinico è selettivo per la muscarina e non lega la nicotina.
Il recettore muscarinico è un recettore transmembrana appartenente alla grande famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G. Il ligando naturale del recettore muscarinico è l' acetilcolina, neurotrasmettitore deputato alla trasmissione dell' informazione nervosa ed in grado di legarsi anche ai recettori nicotinici. Mentre i recettori nicotinici sono canali ionici che legando l'acetilcolina consentono il flusso di ioni, l'attivazione del recettore muscarinico innesca una cascata di reazioni intracellulari mediate dal rilascio di un secondo messaggero
Il composto chimico noto come acetilcolina, (abbr. ACh), è stato il primo neurotrasmettitore ad essere individuato. È responsabile in molti organismi (tra cui l'uomo) della neurotrasmissione sia a livello di Sistema nervoso centrale (SNC) che di Sistema nervoso periferico (SNP).
La molecola fu inizialmente identificata nel 1914 da Henry Hallett Dale grazie alla sua azione sul tessuto cardiaco. Il suo ruolo di neurotrasmettitore fu confermato da Otto Loewi, che nominò inizialmente la molecola come vagusstoff, perché secreta dal nervo vago. Per questi studi, entrambi ricevettero nel 1936 il Premio Nobel.
L'acetilcolina è un estere di acido acetico e colina, di struttura:
Lavori successivi hanno mostrato che il legame di ACh con il recettore specifico (ACh-receptor), presente sui muscoli scheletrici, è in grado di aprire i canali di membrana presenti. Gli ioni sodio entrano nella cellula muscolare, stimolandone la contrazione. ACh è anche utilizzata nelle sinapsi del SNC, dove produce generalmente uno stimolo di tipo eccitatorio. ACh trasmette anche l'impulso diretto alle ghiandole attraverso il sistema nervoso autonomo ed in particolare attraverso la via parasimpatica.
Vi sono due tipi di recettori per l'ACh: i recettori muscarinici ed i recettori nicotinici.
Le azioni muscariniche corrispondono a quelle indotte dall'ACh rilasciata dalle terminazioni nervose parasimpatiche postgangliari, con due significative eccezioni:
L'ACh provoca una vasodilatazione generalizzata, nonostante buona parte dei vasi non sia innervata dal sistema parasimpatico.
L'ACh provoca la secrezione da parte delle ghiandole sudoripare, che sono innervate da fibre colinergiche del sistema nervoso simpatico.
Le azioni nicotiniche corrispondono a quelle dell'ACh rilasciata a livello delle sinapsi gangliari dei sistemi simpatico e parasimpatico, della placca neuromuscolare dei muscoli volontari e delle terminazioni nervose dei nervi splancnici che circondano le cellule secretorie della midollare del surrene.
recettori nicotinici si dividono in tre classi principali: muscolari, gangliari e del sistema nervoso centrale. Sono canali ionici attivati da ligando.
I recettori muscolari sono localizzati a livello della giunzione neuromuscolare del muscolo scheletrico
I recettori gangliari sono responsabili della trasmissione a livello dei gangli simpatici e parasimpatici
I recettori del SNC sono ampiamente diffusi a livello cerebrale
Vi sono 5 tipi distinti di recettori muscarinici.
I recettori M1 ("neuronali") sono presenti principalmente nel SNC, nei neuroni periferici e nelle cellule parietali dello stomaco. Sono responsabili di effetti eccitatori, ad esempio della lenta eccitazione muscarinica mediata dall'ACh nei gangli simpatici e nei neuroni centrali. Questa eccitazione è conseguente a una riduzione della conduttanza del K + , che risulta nella depolarizzazione di membrana. I recettori M1 sono implicati anche nell'aumento della secrezione gastrica conseguente a stimolazione vagale.
I recettori M2 ("cardiaci") sono presenti nel cuore e anche sulle terminazioni presinaptiche di neuroni periferici e centrali. Il loro effetto è di natura inibitoria, ed è causato principalmente da un aumento della conduttanza K + e dall'inibizione dei canali del calcio. L'attivazione del recettore M2 è responsabile dell'inibizione vagale del cuore, e dell'inibizione presinaptica che si verifica nel SNC e in quello periferico.
I recettori M3 ("ghiandolari, muscolatura liscia") determinano essenzialmente effetti eccitatori, quali la stimolazione della secrezione ghiandolare e la contrazione della muscolatura liscia dei visceri.
I recettori M4 ed M5 sono confinati prevalentemente nel SNC, e il loro ruolo funzionale non è stato ancora chiarito completamente.
Tutti i recettori muscarinici appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G. I membri designati con numero dispari (M1,M3,M5) agiscono tramite il ciclo dei fosfoinositoli (PI), mentre quelli contraddistinti da numero pari (M2,M4) agiscono inibendo l'adenilato ciclasi e riducendo pertanto le concentrazioni intracellulari di cAMP
L'acetilcolina è sintetizzata generalmente nei neuroni dall'enzima colin acetil transferasi utilizzando come substrato le molecole colina e il gruppo acetile di acetil-CoA. L'attività di questo enzima può essere notevolmente ridotta da composti organici del mercurio, che hanno alta affinità per il gruppo sulfidrilico di acetil-CoA. Questa inibizione può portare a deficienza di acetilcolina, con conseguenze rilevanti sulla funzione motoria.
L'enzima colinesterasi è presente nelle terminazioni nervose presinaptiche e idrolizza continuamente l'acetilcolina che viene poi subito risintetizzata.
La maggior parte dell'acetilcolina sintetizzata viene immagazzinata all'interno di vescicole sinaptiche, dalle quali si ha un rilascio attraverso l'esocitosi attivata dall'ingresso del calcio nella terminazione nervosa. Le vescicole colinergiche accumulano acetilcolina con un meccanismo di trasporto attivo per mezzo di una proteina trasportatrice specifica.
La maggior parte dell'ACh appena sintetizzata viene trasportata all'interno di vescicole citosoliche verso la regione presinaptica del neurone. In questa sede le vescicole sono immagazzinate e fungono da vero e proprio deposito di ACh in attesa del segnale di rilascio. Solo la forma depositata nelle vescicole può svolgere correttamente il ruolo di neurotrasmettitore. Il processo di rilascio dell'Ach dalle vescicole di deposito viene iniziato da un potenziale d'azione trasmesso lungo l'assone fino alla membrana nervosa presinaptica. In questa sede, il potenziale d'azione genera l'apertura dei canali del calcio (detti voltaggio-dipendenti). Gli ioni calcio presenti nello spazio sinaptico entrano nella regione presinaptica del neurone, producendo l'uscita di Ach nello spazio sinaptico stesso, attraverso la fusione della membrana delle vescicole con la membrana cellulare del neurone.
L'azione di neurotrasmissione di ACh è dovuta al legame tra ACh e gli ACh-receptors presenti sulla membrana post-sinaptica. Come già accennato, l'enzima AChE (colinesterasi), presente in soluzione, è deputato alla degradazione di ACh e alla conclusione dello stimolo.
Più nel dettaglio, l'acetilcolina è secreta da questi neuroni.
Nel SNC sono coinvolti i neuroni di tre regioni specifiche:
i neuroni del pons dorsolaterale, che hanno numerosi bersagli all'interno del SNC e sono coinvolti nel sonno REM;
i neuroni del Prosencefalo Basale (Basal Forebrain), la maggior fonte di innervazione colinergica di origine corticale, coinvolti nell'apprendimento;
i neuroni della regione mediale del setto pellucido, che proietta i suoi assoni soprattutto verso il sistema limbico;
anche molti interneuroni dei gangli basali sono colinergici.
Nel SNP sono coinvolti i seguenti tipi di neuroni:
i motoneuroni della via somatica, che provocano la contrazione muscolare scheletrica;
i neuroni del sistema nervoso autonomo:
i neuroni pre- e post-gangliari del sistema nervoso parasimpatico;
i neuroni pre-gangliari del sistema nervoso ortosimpatico.
Dopo il suo rilascio, l'ACh diffonde nello spazio sinaptico legandosi ai recettori postsinaptici. In corrispondenza delle sinapsi colinergiche veloci (giunzione neuromuscolare, sinapsi gangliari), ma non di quelle lente (muscolatura liscia, cellule ghiandolari, cuore, ecc.) l'ACh rilasciata viene idrolizzata molto rapidamente (entro 1 ms), di conseguenza il suo effetto ha durata molto breve. Le molecole di ACh rimangono legate al recettore per una durata di circa 2 ms.
La liberazione dell'acetilcolina è regolata da alcuni mediatori, tra cui l'acetilcolina stessa, che agiscono sui recettori presinaptici. I recettori inibitori di tipo M2, presenti nelle terminazioni nervose parasimpatiche postgangliari, partecipano all'autoinibizione della liberazione dell'acetilcolina; anche altri mediatori, come ad esempio la noradrenalina, inibiscono il rilascio di acetilcolina. D'altro canto, si ritiene che nella giunzione neuromuscolare i recettori nicotinici presinaptici siano in grado di facilitare la liberazione dell'acetilcolina, un meccanismo che può consentire alla sinapsi di funzionare durante attività prolungate di elevata frequenza.
L'ACh, agendo sulle membrane postsinaptiche di una sinapsi nicotinica, provoca un significativo aumento della sua permeabilità ai cationi, in particolare a Na + , K + e, in misura minore, Ca + + . A causa dell'elevato gradiente elettrochimico, ai due lati della membrana cellulare, si verifica un flusso verso l'interno di Na + che determina la depolarizzazione della membrana postsinaptica. Questa depolarizzazione, mediata dal trasmettitore, viene chiamata potenziale di placca (epp) nel caso delle fibre muscolari, o potenziale postsinaptico eccitatorio veloce (epsp) a livello delle sinapsi gangliari.
In una fibra muscolare l'epp localizzato si propaga nelle zone adiacenti, elettricamente eccitabili, della fibra muscolare; se la sua ampiezza è sufficiente a raggiungere la soglia di eccitazione, viene scatenato un potenziale d'azione, che si propaga al resto della fibra e determina la contrazione.
In una cellula nervosa la depolarizzazione del corpo cellulare o di un dendrite da parte di un epsp veloce provoca un flusso locale di corrente, che depolarizza il segmento iniziale dell'assone della cellula, dal quale, se l'epsp è sufficientemente grande, si genera un potenziale d'azione. La tubocurarina, un farmaco che blocca l'azione dell'ACh sulla membrana postsinaptica della cellula gangliare, riduce l'ampiezza dell'epsp veloce fino a renderlo non più in grado di scatenare il potenziale d'azione, sebbene la cellula sia ancora in grado di rispondere se stimolata elettricamente in senso antidromico.
L'ACh, agendo sulle membrane postsinaptiche di una sinapsi nicotinica, provoca un significativo aumento della sua permeabilità ai cationi, in particolare a Na + , K + e, in misura minore, Ca + + . A causa dell'elevato gradiente elettrochimico, ai due lati della membrana cellulare, si verifica un flusso verso l'interno di Na + che determina la depolarizzazione della membrana postsinaptica. Questa depolarizzazione, mediata dal trasmettitore, viene chiamata potenziale di placca (epp) nel caso delle fibre muscolari, o potenziale postsinaptico eccitatorio veloce (epsp) a livello delle sinapsi gangliari.
In una fibra muscolare l'epp localizzato si propaga nelle zone adiacenti, elettricamente eccitabili, della fibra muscolare; se la sua ampiezza è sufficiente a raggiungere la soglia di eccitazione, viene scatenato un potenziale d'azione, che si propaga al resto della fibra e determina la contrazione.
In una cellula nervosa la depolarizzazione del corpo cellulare o di un dendrite da parte di un epsp veloce provoca un flusso locale di corrente, che depolarizza il segmento iniziale dell'assone della cellula, dal quale, se l'epsp è sufficientemente grande, si genera un potenziale d'azione. La tubocurarina, un farmaco che blocca l'azione dell'ACh sulla membrana postsinaptica della cellula gangliare, riduce l'ampiezza dell'epsp veloce fino a renderlo non più in grado di scatenare il potenziale d'azione, sebbene la cellula sia ancora in grado di rispondere se stimolata elettricamente in senso antidromico.
Il blocco da depolarizzazione si manifesta nelle sinapsi colinergiche quando i recettori eccitatori nicotinici vengono persistentemente attivati da agonisti nicotinici, e deriva da una diminuzione dell'eccitabilità elettrica della cellula postsinaptica.
L'applicazione di nicotina in un ganglio simpatico determina la depolarizzazione della cellula, che inizialmente dà luogo a una scarica di potenziali d'azione. Dopo alcuni secondi questa scarica cessa, e la trasmissione risulta bloccata. La ragione principale alla base della perdita di eccitabilità elettrica durante un periodo di sostenuta depolarizzazione è rappresentata dal fatto che i canali del sodio voltaggio-sensibili diventano inattivi (cioè refrattari), e non sono più in grado di aprirsi in risposta a un breve stimolo depolarizzante.
Le α tossine sono sostanze antagoniste della ACh e si trovano nel curaro e nel veleno del cobra. Una sostanza antagonista ha un'elevata affinità per il recettore, ma non scatena l'effetto che scatena il normale ligando e quindi occupando il sito di attacco blocca l'azione del mediatore. Negli animali in cui si iniettano α tossine la morte sopraggiunge per paralisi respiratoria. La presenza di recettori per mediatori che hanno agonisti e antagonisti rende la giunzione sinaptica influenzabile da farmaci. Dopo che ACh si lega al recettore e svolge la sua funzione dev’essere subito eliminata, poiché gli eventi a livello della giunzione sinaptica si susseguono ad intervalli di tempo rapidissimi. Dopo che ACh si lega al recettore è scissa da ACh-esterasi in acetato e colina, quest’ultima ritorna nell'assone.
Nell'assone la colinacetilasi sintetizza ACh a partire sia da colina riciclata che da quella neosintetizzata. L'enzima acetilcolinesterasi (abbrev. AChE), presente nello spazio sinaptico, degrada ACh nei due metaboliti inattivi colina e acido acetico. L'effetto devastante di molecole come i gas nervini sono legati alla loro attività inibitoria nei confronti di AChE, che genera la stimolazione continua di muscoli, ghiandole e SNC. Un buon numero di insetticidi svolgono la loro attività sulla variante di AChE presente negli insetti. Farmaci che riducono l'attività di AChE (in misura molto minore) sono in ogni caso molto usati per la cura di malattie causate da una ridotta presenza di ACh, come la malattia di Alzheimer.
La tossina del botulino agisce sopprimendo il rilascio di ACh nella sinapsi; il veleno della vedova nera ha l'effetto opposto
Esistono due grandi classi di recettori per l'ACh (abbrev. AChR): i recettori nicotinici e quelli muscarinici. Il loro nome è legato alle molecole originariamente utilizzate per la loro caratterizzazione.
I recettori nicotinici sono di tipo ionotropo, permeabili agli ioni sodio, potassio e cloro. Sono stimolati dalla nicotina e inibiti dal curaro Tutti gli AChR periferici sono di tipo nicotinico (tra di essi quelli delle placche neuromuscolari e del muscolo cardiaco). Sono presenti AChR anche nel SNC, ma in quantità notevolmente minore.
I recettori muscarinici sono di tipo metabotropico. Sono stimolati dalla muscarina e bloccati, ad esempio, dall'atropina, il veleno estratto dalla pianta di belladonna.
Il blocco, l'interferenza e la mimesi dell'azione di ACh hanno numerosi usi in medicina. L'atropina, che inibisce i recettori muscarinici, genera, tra l'altro, dilatazione della pupilla. Tale caratteristica ha avuto grande fortuna dal punto di vista estetico in numerose culture europee dei secoli passati. Oggi, ACh è spesso utilizzata in interventi per cataratta perché in grado di provocare rapido restringimento della pupilla, mentre l'atropina qualora si necessiti di una pupilla più dilatata. ACh, in particolare, viene somministrata per via interoculare, dal momento che la AChE presente presso la cornea la degraderebbe prima di indurre l'effetto desiderato.
In sostituzione di ACh si usano, talvolta, farmaci acetilcolinomimetici, analoghi strutturali dell'acetilcolina. Nel creare delle strutture simili all'acetilcolina, si sono fatti numerosi esperimenti. E tutti evidenziavano che, nelle sostanze che funzionavano, vi erano dei requisiti ricorrenti senza i quali le molecole non esercitavano più il loro effetto. Si arrivò quindi a determinare dei punti fissi, come la regola di Ing, dove si faceva notare che tra l'Azoto e il gruppo metilico più lontano non dovevano esserci più di 5 atomi di distanza, se no la molecola perde di efficacia.
La malattia nota come miastenia gravis, caratterizzata da fatica muscolare e debolezza, si sviluppa quando l'organismo produce in modo inappropriato anticorpi diretti contro gli AChR, interferendo con la trasmissione colinergica del segnale. Molecole in grado di inibire AChE (ad esempio neostigmina e fisostigmina) e di mantenere così un alto livello di ACh nello spazio sinaptico, sono in grado di trattare efficacemente questa patologia.
I farmaci possono modificare la trsmissione colinergica per azione diretta sui recettori colinergici postsinaptici agendo come agonisti o antagonisti, o influenzando la liberazione o la distruzione del'ACh endogena. Questi farmaci sono suddivisi sulla base del loro sito d'azione:
Farmaci che agiscono sui recettori muscarinici:
agonisti muscarinici;
antagonisti muscarinici.
Farmaci che agiscono a livello gangliare:
stimolanti gangliari;
bloccanti gangliari.
Farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare:
bloccanti non depolarizzanti;
bloccanti depolarizzanti;
inibitori della sintesi o del rilascio dell'ACh.
Farmaci che potenziano la trasmsissione colinergica:
inibitori delle colinesterasi;
stimolanti del rilascio dell'ACh.
Gli agonisti muscarinici vengono spesso considerati nel loro insieme come parasimpaticomimetici, in quanto i loro effetti principali ricalcano quelli conseguenti alla stimolazione del sistema parasimpatico. Tra gli agonisti muscarinici soltanto il betanecolo e la pilocarpina trovano un impiego clinico. La pilocarpina è un agonista parziale ed è caratterizzata da un'azione selettiva di stimolo della secrezione delle ghiandole sudoripare, salivari, lacrimali e bronchiali, e di contrazione dei muscoli lisci dell'iride, con un debole effetto sulla muscolatura liscia gastrointestinale e cardiaca.
Effetti degli agonisti muscarinici [modifica]
Effetti cardiovascolari: rallentamento dell'attività cardiaca e riduzione della gittata cardiaca. Determinano anche una vasodilatazione generalizzata con conseguente rapida caduta della pressione arteriosa.
Muscolatura liscia: la muscolatura liscia non vascolare si contrae, l'attività peristaltica del tratto gastrointestinale aumenta, e ciò può causare dolore colico; si contraggono anche la muscolatura liscia dei bronchi e quella della vescica urinaria.
Aumento della secrezione sudoripara, lacrimale, salivare e bronchiale: è il risultato della stimolazione delle ghiandole esocrine.
Effetti sull'occhio. Il sistema parasimpatico innerva il muscolo costrittore della pupilla (circolare), e il muscolo ciliare, che regola la curvatura delle lenti. La contrazione del muscolo ciliare in risposta all'attivazione dei recettori muscarinici allenta la tensione della capsula della lente, permettendo alla lente di rigonfiarsi e di ridurre la sua distanza focale. Questo riflesso parasimpatico è pertanto necessario per l'accomodazione dell'occhio per la visione da vicino. Il muscolo costrittore della pupilla è importante non solo per accomodare la pupilla in risposta a variazioni di intensità della luce, ma anche per la regolazione della pressione intraoculare. Un incremento anomalo della pressione intraoculare (glaucoma) danneggia l'occhio ed è una delle più comuni cause di cecità. L'attivazione del muscolo costrittore della pupilla da parte di agonisti muscarinici abbaserà la pressione intraoculare.
Effetti centrali: gli agonisti muscarinici che sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica producono effetti centrali molto marcati, principalmente a causa dell'attivazione dei recettori M1 nel cervello. Gli effetti osservati comprendono tremori, ipotermia e un aumento dell'attività locomotoria, così come un miglioramento delle capacità cognitive.
Impiego clinico [modifica]
Il principale impiego clinico degli agonisti muscarinici è nel trattamento del glaucoma che ne prevede l'applicazione locale sotto forma di gocce oftalmiche (pilocarpina).
Il betanecolo è raramente usato per stimolare lo svuotamento della vescica urinaria o per stimolare la motilità gastrointestinale
Antagonisti muscarinici [modifica]
Gli antagonisti muscarinici sono spesso definiti come parasimpaticolitici in quanto bloccano selettivamente gli effetti della stimolazione del parasimpatico. Sono tutti antagonisti competitivi dell'ACh sui recettori muscarinici. I due composti naturali, atropina e ioscina, sono alcaloidi estratti da piante appartenenti alla famiglia delle solanacee. Questi composti sono amine terziarie, sufficientemente solubili nei lipidi da essere facilmente assorbite dall'intestino o a livello del sacco congiuntivale, e da penetrare la barriera ematoencefalica.
Effetti degli antagonisti muscarinici [modifica]
Inibizione delle secrezioni: dosi molto basse di atropina inibiscono le ghiandole salivari, bronchiali, lacrimali e sudoripare producendo la sensazione poco gradevole di secchezza delle fauci e della cute. La clearance mucociliare nei bronchi viene inibita, così le secrezioni tendono ad accumularsi nei polmoni.
Effetti sulla frequenza cardiaca: l'atropina causa tachicardia attraverso il blocco dei recettori muscarinici cardiaci (M2).
Effetti sull'occhio: la pupilla viene dilatata (midriasi) dalla somministrazione di atropina e diventa incapace di rispondere alla luce; la pressione intraoculare può aumentare.
Effetti sul tratto gastrointestinale: l'inibizione della motilità gastrointestinale richiede dosi più elevate di atropina.
Effetti su altri tipi di muscolatura liscia: la muscolatura liscia bronchiale, biliare e del tratto urinario viene rilassata dall'atropina. La broncocostrizione (ad es. durante l'anestesia) viene prevenuta dall'atropina, mentre la broncocostrizione causata da mediatori locali, come l'istamina e i leucotrieni non viene influenzata.
Effetti sul sistema nervoso centrale: l'atropina esercita essenzialmente effetti di natura eccitatoria sul SNC. A bassi dosi provoca lieve irrequietezza, mentre ad alte dosi causa agitazione e disorientamento.
La maggior parte degli agonisti nicotinici è attiva sia sui recettori gangliari sia sulle giunzioni neuromuscolari, ma la nicotina, la lobelina e il dimetilfenilpiperazinio (DMPP) presentano maggiore affinità per i recettori nicotinici gangliari.
Il blocco gangliare è spesso usato in studi sperimentali sul sistema nervoso autonomo, ma ha scarsa rilevanza clinica. Si può instaurare grazie a molteplici meccanismi.
Per interferenza con la liberazione di ACh, come avviene nella giunzione neuromuscolare. La tossina botulinica e l'emicolinio agiscono in questo modo.
Per mezzo di una prolungata depolarizzazione. La nicotina, dopo l'iniziale stimolazione, può bloccare i gangli con questo meccanismo; anche l'ACh stessa, se l'acetilcolinesterasi è inibita, può esercitare un'azione continua sulla membrana plasmatica.
Per interferenza con l'azione postsinaptica dell'ACh. I pochi bloccanti gangliari importanti dal punto di vita pratico agiscono bloccando i recettori nicotinici neuronali o i canali ionici correlati.
Effetti dei bloccanti gangliari [modifica]
Gli effetti dei bloccanti gangliari sono numerosi e complessi, poiché entrambe le divisioni del sistema nervoso autonomo vengono bloccate in maniera indiscriminata. In pratica gli effetti importanti riguardano il sistema cardiovascolare. Il blocco dei gangli simpatici provoca una marcata caduta della pressione arteriosa, conseguente alla vasodilatazione arteriolare. L'effetto principale è rappresentato dal blocco dei riflessi cardiovascolari.
Uso clinico [modifica]
I numerosi gravi effetti collaterali dei bloccanti gangliari ne hanno ridotto l'uso e ora sono ormai clinicamente obsoleti. L'unico ancora usato è il trimetafano, un farmaco ad azione molto breve che può essere somministrato mediante infusione endovenosa lenta in particolari tipi di procedure anestetiche. Il trimetafano può anche essere usato per abbassare la pressione sanguigna come intervento di emergenza.
I farmaci possono bloccare la trasmissione neuromuscolare agendo a livello presinaptico mediante inibizione della sintesi o liberazione dell'ACh, oppure interferendo con l'azione postsinaptica dell'ACh . L'ultimo è il meccanismo d'azione di tutti i farmaci clinicamente utili. Da un punto di vista clinico, il blocco neuromuscolare è utile solo durante l'anestesia, qualora si possa disporre di ventilazione artificiale; non può essere considerato un intervento terapeutico. Tutti i farmaci che vengono utilizzati agiscono interferendo con l'azione postsinaptica dell'ACh e possono essere suddivisi in:
bloccanti non-depolarizzanti, che agiscono bloccando i recettori colinergici;
bloccanti depolarizzanti, che sono agonisti dei recettori colinergici.
Meccanismo d'azione [modifica]
Gli agenti bloccanti non-depolarizzanti agiscono come antagonisti competitivi dei recettori colinergici della giunzione neuromuscolare. Oltre all'azione di blocco dei recettori, alcuni di questi farmaci bloccano anche i canali ionici, in maniera simile ai bloccanti gangliari.
Effetti dei bloccanti non-depolarizzanti [modifica]
Gli effetti dei bloccanti neuromuscolari di tipo non depolarizzante sono dovuti principalmente alla paralisi motoria. I primi muscoli ad essere influenzati sono i muscli strinseci dell'occhio (causando diplopia), i piccoli muscoli facciali, degli arti e della faringe. I muscoli respiratori sono gli ultimi a venire bloccati e i primi a recuperare.
Effetti indesiderati [modifica]
Il principale effetto collaterale della tubocurarina è rappresentato da una caduta della pressione arteriosa, dovuta principalmente al blocco gangliare e in parte alla liberazione di istamina dai mastociti, che può anche provocare broncospasmo in individui sensibili.
Aspetti farmacocinetici [modifica]
I bloccanti neuromuscolari sono usati principalmente in anestesia, allo scopo di ottenere un rilassamento muscolare. Tali farmaci sono somministrati per via endovenosa e differiscono per la velocità di inizio dell'azione e la durata d'azione. I bloccanti non-depolarizzanti vengono prevalentemente metabolizzati dal fegato o escreti intatti nelle urine. La loro durata d'azione varia da 15 minuti a circa 1-2 ore.
Bloccanti depolarizzanti [modifica]
Questa classe di bloccanti neuromuscolari venne scoperta grazie agli studi sugli effetti di composti di ammonio biquaternario con struttura simmetrica. Uno di questi, il decametonio, provocava la paralisi senza determinare un apprezzabile blocco dell'attività gangliare. Il decametonio produceva una contrazione transitoria e particolare del muscolo scheletrico (fascicolazione) prima di causarne il blocco; il suo effetto era dovuto a un prolungamento della depolarizzazione a livello della placca neuromuscolare, fenomeno che determinava la perdità dell'eccitabilità elettrica. La fascicolazione avviene perché la depolarizzazione che si sviluppa inizialmente nella placca determina una scarica di potenziali d'azione nella fibra muscolare. Dopo pochi secondi questa scarica cessa, come conseguenza della perdita di eccitabilità elettrica nell'area della giunzione neuromuscolare della fibra. Il decametonio è stato utilizzato in clinica ma presenta lo svantaggio di una durata d'azione troppo lunga. Il sussametonio ha una struttura molto simile a quella del decametonio, ma la sua azione è più breve poiché viene rapidamente idrolizzato dalle colinesterasi plasmatiche.
Effetti indesiderati e rischi dell'uso dei farmaci depolarizzanti [modifica]
Il sussametonio può determinare un certo numero di reazioni sfavorevoli:
Bradicardia (dovuta a un'azione muscarinica diretta).
Liberazione di potassio: l'aumento della permeabilità ai cationi da parte della giunzione neuromuscolare determina una perdita netta di K + dal muscolo e quindi un piccolo aumento della concentrazione plasmatica di K + . La risultante iperkaliemia può essere sufficiente a causare gravi aritmie ventricolari o perfino un arresto cardiaco.
Aumento della pressione intraoculare (è il risultato della contrazione dei muscoli extraoculari).
Paralisi prolungata (in caso di altri farmaci che interagiscono con l'effetto del sussametonio, come per esempio gli anticolinesterasici)
Ipertermia maligna (è una rara condizione congenita, determinata da una mutazione del canale che rilascia il Ca2 + dal reticolo sarcoplasmatico, che causa un intenso spasmo muscolare e un aumento molto rapido ella temperatura corporea in seguito alla somministrazione di alcuni farmaci).
Farmaci che inibiscono la sintesi dell'ACh [modifica]
La tappa limitante la biosintesi dell'ACh nelle terminazioni nervose sembra essere il trasporto della colina all'interno della terminazione nervosa: i farmaci che inibiscono la sintesi dell'ACh (emicolinio, trietilcolina) agiscono proprio bloccando questo trasporto. Questi composti sono utili in ambito sperimentale ma non hanno applicazioni cliniche. L'emicolinio agisce come inibitore competitivo della captazione della colina, ma non viene captato dai terminali in modo apprezzabile.
Farmaci che inibiscono la liberazione dell'ACh [modifica]
La liberazione dell'ACh determinata dall'impulso nervoso implica l'ingresso nella terminazione nervosa di ioni calcio; l'aumento di calcio intracellulare stimola l'esocitosi e aumenta la liberazione di quanti di neurotrasmettitore. Agenti in grado di inibire l'ingresso di Ca2 + comprendono gli ioni Mg2 + e vari antibiotici aminoglicosidici (streptomicina e neomicina). Due potenti neurotossine, la tossina botulinica e la β-bungarotossina, inibiscono in maniera specifica la liberazione dell'ACh. L'avvelenamento indotto dalla tossina botulinica causa la progressiva paralisi del sistema parasimpatico e del sistema motorio, ed è caratterizzato da secchezza delle fauci, offuscamento della visione e difficoltà nella deglutizione, seguiti da progressiva paralisi respiratoria.
Farmaci che potenziano la trasmissione colinergica [modifica]
I farmaciche potenziano la trasmissione colinergica agiscono o inibendo la colinesterasi o aumentando la liberazione dell'Ach.
Distribuzione e funzione della colinesterasi [modifica]
Sono noti due distinti tipi di colinesterasi, l'acetilcolinesterasi (AChE) e la butirrilcolinesterasi (BChE). Entrambe sono costituite da subunità catalitiche globulari, che costituiscono lo forme solubili presenti a livello plasmatico e nel fluido cerebrospinale. In altri siti, le subunità catalitiche sono legate ai glicolipidi o a gruppi simili al collagene, attraverso i quali esse sono ancorate alla membrana cellulare o alla membrana basale. L'AChE è legata alla membrana basale nello spazio sinaptico delle sinapsi colinergiche, dove la sua funzione consiste nell'idrolizzare il trasmettitore liberato. La forma solubile dell'acetilcolinesterasi è presente all'interno delle terminazioni colinergiche, dove sembra avere un ruolo nella regolazione della concentrazione di acetilcolina libera, e dalle quali può essere rilasciata.
L'azione molto breve dell'acetilcolina somministrata per via endovenosa deriva dalla sua rapida idrolisi a livello plasmatico. Normalmente, l'attività dell'AChE e della BChE mantiene l'ACh plasmatica a livelli molto bassi e pertanto l'ACh (a differenza della noradrenalina deve essere considerata rigorosamente un neurotrasmettitore e non un ormone.
Farmaci che inibiscono la colinesterasi [modifica]
I farmaci anticolinesterasici che agiscono a livello periferico si dividono in tre principali gruppi, sulla base della natura della loro interazione col sito attivo, che ne determina la durata d'azione.
Effetti dei farmaci anticolinesterasi [modifica]
Gli inibitori della colinesterasi agiscono sia a livello centrale sia a livello perifero.
Effetti sulle sinapsi colinergiche autonome: tali effetti riflettono essenzialmente l'aumento dell'attività colinergica in corrispondenza delle sinapsi postgngliari parasimpatiche (aumentata secrezione salivare, lacrimale, bronchiale e gastrointestinale; aumentata attività peristaltica; broncocostrizione; bradicardia e ipotensione; miosi; blocco dell'accomodazione nella visione da vicino; caduta della pressione intraoculare).
Effetti sulla giunzione neuromuscolare: la risposta contrattile di un muscolo stimolato attraverso il proprio nervo motorio viene aumentata dagli anticolinesterasici. Questo effetto è associato a una attività elettrica ripetitiva della fibramuscolare e a un prolungamento dell'epp. Normalmente, l'ACh viene idrolizzata così rapidamente che ogni stimolo dà inizio soltanto a un potenziale d'azione nella fibra muscolare. Quando la colinesterasi viene inibita, un singolo potenziale di placca dura più a lungo e produce una breve serie di potenziali nella fibra muscolare: questo risulta in una tensione maggiore.
Effetti sul sistema nervoso centrale: i composti terziari, come la fisostigmina, e i composti organofosforici non polari attraversano liberamente la barriera emato-encefalica ed esercitano i loro effetti sul cervello. Il risultato è un'eccitazione iniziale, che può determinare anche convulsioni, seguita da una fase di depressione, che può essere accompagnata da incocienza e inibizione della respirazione.
La miastenia gravis (spesso abbreviata in MG, dal greco myastheneia, “debolezza muscolare”, μύς - muscolo, ά - privativo, σθενος - forza, e dal latino gravis, "grave”) è una malattia neuromuscolare caratterizzata da debolezza muscolare fluttuante e affaticabilità. È una delle malattie autoimmuni meglio conosciute, e gli antigeni e i meccanismi della malattia sono stati identificati con precisione. La debolezza muscolare è causata da anticorpi circolanti che bloccano i recettori colinergici postsinaptici o le proteine MuSK (muscle-specific tyrosine kinases) della giunzione neuromuscolare, inibendo l'effetto stimolante del neurotrasmettitore acetilcolina. La miastenia è trattata con farmaci immunosoppressori e con farmaci anticolinesterasici. L'incidenza della miastenia grave è di 200-400 casi per milione di abitanti. Si stima che in Italia ci siano dai 15.000 ai 20.000 pazienti.
La caratteristica della miastenia gravis è una debolezza muscolare che aumenta durante i periodi di attività e migliora dopo un periodo di riposo. Nonostante la miastenia gravis possa interessare ogni muscolo volontario, alcuni muscoli, come quelli che controllano l'occhio e i movimenti delle palpebre, l'espressione facciale, la masticazione, il parlare e la deglutizione sono spesso, anche se non sempre, coinvolti nella malattia. Anche i muscoli che controllano la respirazione, il collo e i movimenti degli arti possono essere interessati.
L'inizio della malattia può essere rapido e improvviso. I sintomi spesso non vengono riconosciuti immediatamente come quelli della miastenia gravis; alcuni pazienti ricevono una diagnosi corretta soltanto dopo più di un anno dall'esordio della malattia. In molti casi, il primo sintomo evidenziabile è la debolezza dei muscoli oculomotori, il paziente si lamenta quindi di vederci doppio (diplopia) o ha un abbassamento di una o di entrambe le palpebre (ptosi palpebrale). In altri casi i primi segni possono essere la difficoltà nella deglutizione e la voce nasale che può diventare quasi incomprensibile.
A questo riguardo è interessante ricordare che la prima descrizione conosciuta in letteratura della malattia risale al medico e anatomista inglese Thomas Willis che, nel De Anima Brutorum (1672), descrisse il caso di una donna che riusciva a parlare senza difficoltà ma, dopo un poco che parlava, perdeva temporaneamente la parola diventando “muta come un pesce”.
Il grado della debolezza muscolare varia molto tra pazienti diversi, passando da forme localizzate, limitate ai muscoli oculari (miastenia oculare), sino a forme severe o generalizzate nelle quali molti muscoli, a volte inclusi quelli che controllano la respirazione, sono coinvolti.
I sintomi, che variano in tipo e severità, possono includere una ptosi palpebrale (caduta, abbassamento di una o di tutte e due le palpebre), diplopia (vederci doppio), dovuta alla debolezza dei muscoli che controllano i movimenti oculari, instabilità nella stazione eretta, debolezza nelle braccia, nelle mani, nelle dita, nelle gambe e nel collo, cambio dell'espressione facciale, disfagia (difficoltà nella deglutizione), fiato corto, e voce alterata, spesso nasale, (rinolalia), dovuta alla debolezza dei muscoli faringei.
Una crisi miastenica può portare a una paralisi generalizzata, che può includere anche i muscoli respiratori, e una ventilazione assistita può essere necessaria per mantenere il paziente in vita. Nei pazienti nei quali i muscoli respiratori sono già deboli, le crisi possono essere scatenate da infezioni, febbre, reazioni avverse da farmaci o stress emozionale.
La diagnosi della miastenia può essere complessa da individuare, perché i sintomi possono essere subdoli e difficili da distinguere da situazioni normali e da altri disordini neurologici. Un esame completo del paziente può rivelare affaticabilità, con la debolezza che migliora dopo il riposo e peggiora con la ripetizione dello sforzo
Se si sospetta la miastenia un esame del sangue viene effettuato per identificare gli anticorpi diretti contro il recettore nicotinico dell'acetilcolina (AChR). Il test ha una sensibilità dell'80-96% nella miastenia generalizzata, ma nella miastenia limitata ai muscoli oculari (miastenia oculare) il test può essere negativo fino nel 50% dei casi. In circa il 50% dei pazienti con miastenia generalizzata negativa per la presenza di anticorpi anti-AchR sono presenti anticorpi diretti contro il recettore chinasico muscolo-specifico, MuSK. Spesso altri test sono fatti per la sindrome miasteniforme di Lambert Eaton, nella quale altri anticorpi (diretti contro i canali-calcio) sono spesso trovati.
Il test all'edrofonio cloruro viene a volte effettuato per identificare la miastenia. Questo test richiede la somministrazione endovenosa di edrofonio cloruro (Tensilon), un anticolinesterasico, un farmaco cioè che rallenta l'idrolisi dell'acetilcolina da parte dell'enzima colinesterasi e che aumenta temporaneamente i livelli di acetilcolina nella giunzione neuromuscolare. Nei pazienti con miastenia gravis nei quali sono coinvolti i muscoli oculari l'edrofonio cloruro migliora brevemente la debolezza muscolare.
Il test chiamato elettromiografia a singola fibra (EMG) valuta la variazione di intervallo di tempo (jitter) tra due scariche elettriche muscolari consecutive: è il tempo indispensabile per raggiungere nuovamente la soglia necessaria a generare un altro potenziale d’azione. Nelle Unità Motorie integre questo intervallo di tempo è costante; se il jitter è aumentato, allora c’è un problema alla giunzione neuromuscolare.
La miastenia gravis è una malattia autoimmunitaria nella quale vengono prodotti anticorpi diretti contro proteine (antigeni) del proprio stesso corpo. Mentre in varie malattie simili è stato fatto il collegamento tra il disturbo e una reazione crociata con un agente infettivo, non esiste un patogeno conosciuto per la miastenia. Più del 25% dei pazienti hanno un timoma, un tumore (sia benigno che maligno) del timo. Ci sono varie teorie che spiegano perché il timoma può predisporre alla MG. Si pensa che nel timo avvenga la perdita della tolleranza immunitaria nei confronti del recettore colinergico. Il processo patologico spesso migliora dopo la resezione del tumore. Nella MG gli autoanticorpi sono diretti contro i recettori colinergici, che sono i recettori della giunzione neuromuscolare per il neurotrasmettitore acetilcolina che stimola la contrazione muscolare. Alcuni tipi di anticorpi limitano la capacità dell’acetilcolina di legarsi ai recettori, altri portano alla distruzione dei recettori, attivando la fissazione del complemento. Diminuendo il numero dei recettori funzionanti diminuisce quindi la contrazione muscolare
La miastenia gravis è presente in tutti i gruppi etnici e nei due sessi. Più frequentemente colpisce giovani donne adulte (sotto i 40) e persone anziane (sopra i 60 anni) di entrambi i sessi, ma può capitare a qualsiasi età. Nella miastenia neonatale il feto acquisisce anticorpi da una madre affetta da miastenia gravis attraverso la placenta. Generalmente, i casi di miastenia neonatale sono temporanei e i sintomi normalmente scompaiono entro poche settimane dopo la nascita. Altri bambini sviluppano la miastenia in maniera indistinguibile da quella degli adulti (miastenia congenita). Esistono poi delle sindromi miasteniche iatrogene, legate cioè all'utilizzo di farmaci che peggiorano il passaggio dello stimolo nervoso attraverso la giunzione neuromuscolare. La miastenia non è direttamente ereditaria né contagiosa
Esiste una terapia sintomatica della miastenia gravis, che consiste nella somministrazione di farmaci anticolinesterasici che migliorano la conduzione dello stimolo a livello della giunzione neuromuscolare: si utilizza quasi unicamente il bromuro di piridostigmina (Mestinon). Esiste poi una terapia causale che mira a limitare l'azione del sistema immunitario, si usano quindi corticosteroidi (soprattutto prednisone, Deltacortene, per via orale), e farmaci immunosoppressori come l'azatioprina. Nella fasi acute si possono utilizzare sedute di plasmaferesi e gamma-globuline per via endovenosa. La terapia chirurgica consiste nell'asportazione del timo (timectomia) e di un eventuale timoma (tumore del timo).
La maggior parte dei pazienti, se ben trattati, raggiunge una qualità di vita quasi normale senza problemi significativi. Molti casi di miastenia vanno in remissione, esistono due tipi di remissione:
remissione farmacologica: i sintomi della malattia scompaiono ma il paziente deve continuare ad assumere farmaci.
remissione completa: i sintomi scompaiono e il paziente può sospendere i farmaci.
farmaci da evitare nella miastenia
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