giovedì 15 maggio 2008

SLA: Carbolithium + Rapamicina
Rapamicina:
nome generico Sirolimus
nome farmaceutico: Rapamune
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1 commento:

Fabio & Fabrizio ha detto...

CENNI SULLA RAPAMICINA

Introduzione

Dal punto di vista strutturale, la rapamicina è un macrolide derivato dalla fermentazione dell’ actinomicete “Streptomyces hygroscopicus”, originariamente
isolato dal terreno nell’isola di Rapa Nui nel 19751 (figura 1).


Al farmaco, chiamato appunto “Rapamicina” dal nome dell’isola dove fu scoperto, è
stato in seguito aggiunto il nome generico di “Sirolimus”, mentre “Rapamune” è il
nome registrato dall’ industria farmaceutica che lo produce e lo distribuisce2.



La rapamicina venne dapprima studiata come molecola antifungina ed antitumorale e solo in seguito l’interesse per il farmaco si spostò sulle sue potenti proprietà
immunosoppressive.


MECCANISMO D'AZIONE

La rapamicina similmente ad altri farmaci immunosoppressori strutturalmente
analoghi quali il tacrolimus e la ciclosporina, diffonde passivamente attraverso la
membrana cellulare e successivamente si lega ad un recettore citosolico chiamato
FKBP-12, particolare isoforma dell’ FK 506 BP (Binding Protein) appartenente alla
classe delle immunofilline3.



Le immunofilline sono recettori proteici enzimatici che si legano con alta affinità a
determinate sostanze e comprendono: a) la ciclofillina che si lega alla ciclosporina, b)
l’FK506 BD capace di interagire sia con tacrolimus che con sirolimus, c) le parvulline.


Tali complessi immunofillina-farmaco risultano potenti inibitori dell’attività peptidil
propil cis/trans isomerasica o rotamasica4.



Ciclosporina e tacrolimus, legati alla loro specifica immunofillina agiscono successivamente andandosi a legare alla calcineurina ed inibendone la sua attività fosfatasica sul NF-ATc (Nuclear Factor of Activated T cells), cui fa seguito la mancata
traslocazione di tale fattore di trascrizione dal citosol al nucleo, con conseguente
blocco dei meccanismi di attivazione a livello della regione “promoter” del gene
dell’interleuchina 2 (IL-2).



Nonostante le analogie strutturali e l’interazione con lo stesso recettore del tacrolimus
(FKBP-12), la rapamicina agisce con meccanismo completamente differente dai
farmaci detti inibitori della calcineurina quali appunto ciclosporina ed FK506 (figura 2).


La rapamicina infatti, una volta legatasi al recettore citoplasmatico FKBP-12,
interagisce con il complesso proteico definito “mammalian Target of Rapamycin”
(mTOR) bloccandone le sue funzioni.


L’ interferenza sulle funzioni dell’mTOR si
traduce in sintesi in una potente inibizione della progressione cellulare IL-2
dipendente dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare.


L’ mTOR agisce attivando l’enzima detto S6K1, che ha attività fosfatasica sulla proteina ribosomiale S6 e quindi nella sintesi proteica; il sirolimus agirebbe principalmente inibendo fortemente tale processo a cascata1,2 (figura 3).


EFFETTI CELLULARI
L’attività immunosoppressiva della rapamicina si esplica a livello cellulare in primo
luogo mediante l’inibizione dell’attività dei linfociti T e B.


Il farmaco inibisce, in maniera dose dipendente, la proliferazione delle cellule T
indotta da IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12 ed IL-15 oltrechè da alloantigeni e
mitogeni.


Il blocco dell’attivazione delle cellule T avviene mediante meccanismi
comprendenti segnali di trasduzione sia Ca+ dipendenti, come per avviene per
ciclosporina e tacrolimus, che Ca+ indipendenti2,5.


Sirolimus agisce bloccando il passaggio dalla fase intermedia alla fase tardiva della
fase G1 del ciclo cellulare.



Sempre con un meccanismo Ca+ indipendente la rapamicina è capace inoltre di inibire la proliferazione di linfociti B indotta da antigeni e citochine, nonché la differenziazione IL-2 ed IL-6 dipendente dei linfociti B con conseguente riduzione della sintesi anticorpale.


Sirolimus ha inoltre dimostrato effetti inibitori sulla proliferazione mediata dal fattore di crescita (GF) di cellule non appartenenti al sistema immunitario.

In particolare tale
attività inibitoria è stata evidenziata sulla proliferazione GF mediata di fibroblasti e
cellule di tessuto muscolare liscio 1,3.


Proprietà farmacocinetiche
Sirolimus dopo somministrazione orale viene rapidamente assorbito dall’ intestino e
raggiunge il picco ematico entro 1 ora nei soggetti sani ed entro 2 ore nei soggetti
sottoposti a trapianto di rene con graft funzionante5.


La biodisponibilità del farmaco utilizzato in associazione ad altri immunosoppressori
inibitori della calcineurina è circa del 15%.


L’emivita del farmaco in soggetti trapiantati
di rene con graft funzionante è di 62±16 ore per la soluzione orale e la concentrazione media allo steady-state è raggiunta dopo 5-7 giorni6.


Per limitare le possibili fluttuazioni nell’ esposizione giornaliera si raccomanda che i
pazienti assumano il farmaco in modo consistente sempre a stomaco pieno o a stomaco vuoto.


Nel sangue il sirolimus si ritrova prevalentemente nei globuli rossi e in quantità minore
nel plasma legato ad albumina ed a lipoproteine.



Il farmaco viene metabolizzato a livello epatico ed intestinale dal citocromo p450 IIIA4
del sistema microsomiale, lo stesso enzima che interviene nel metabolismo degli
inibitori della calcineurina.


Sirolimus è ampiamente metabolizzato attraverso una Odemetilazione e/o idrossilazione.

Sono stati identificati nel sangue sette metaboliti maggiori, compresi l'idrossi, il demetil e l'idrossidemetil.


Sirolimus è il componente
maggiore nel sangue umano intero e contribuisce per più del 90% dell'attività
immunosoppressiva.


Il farmaco viene escreto prevalentemente per via fecale e solo in minima percentuale
(circa 2.2%) per via urinaria.


La rapamicina presenta una sostanziale variabilità farmacocinetica inter- ed intrapaziente non riconducibile ad età, sesso, peso ed altre variabili antropometriche.


Il sirolimus è disponibile sul mercato come sospensione orale (1mg/ ml) e come
compresse da 1 o 2 mg.


Data l’emivita di oltre 60 ore, il farmaco può essere somministrato in un’ unica dose
giornaliera.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica è stato osservato un aumento dei valori medi di AUC ed emivita di sirolimus (61% e 43%
rispettivamente).


La terapia iniziale consigliata nel trapianto di rene (fino a 2 - 3 mesi dopo il trapianto)
consiste in una dose di carico di 6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo il trapianto, seguita da una dose di 2 mg una volta al giorno.

La dose di farmaco deve essere poi adattata su base individuale, per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 4 e 12 ng/ml.

La terapia con rapamicina deve essere ottimizzata con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione.

I range delle concentrazioni pre-dose suggeriti per la ciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapianto sono di 150-400 ng/ml.


La terapia di mantenimento consigliata prevede che la ciclosporina venga
progressivamente eliminata nell’arco di 4 – 8 settimane e la dose di sirolimus venga
aggiustata per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 12 e 20 ng/ml.


INDICAZIONI TERAPEUTICHE

Nel 1999 la rapamicina ha ottenuto negli Stati Uniti da parte della “Food and Drugs
Administration“ l’autorizzazione al commercio come farmaco immunosoppressore da
impiegare nel trapianto di rene7.

Tuttora anche in Europa il sirolimus è indicato solo per la profilassi del rigetto
d’organo in pazienti adulti con rischio immunologico da lieve a moderato sottoposti a
trapianto di rene.

L’utilizzo del farmaco viene raccomandato inizialmente in combinazione con ciclosporina microemulsione e corticosteroidi per un periodo da 2 a 3 mesi.

La rapamicina può essere continuata come terapia di mantenimento in associazione a corticosteroidi soltanto se la ciclosporina può essere progressivamente eliminata 6,7.


E’ interessante notare come tra le avvertenze riportate dalla casa produttrice del
farmaco nelle indicazioni terapeutiche venga specificatamente segnalato come
l’efficacia e la sicurezza della rapamicina nel trapianto di fegato e di polmone non sia
ancora stata definita, e come pertanto il farmaco venga tuttora sconsigliato in questi
tipi di trapianto.


Negli ultimi anni sono stati tuttavia pubblicati molteplici studi mono- e multicentrici che
hanno riportato risultati sull’utilizzo della rapamicina nei pazienti sottoposti a trapianto
di fegato.


Attualmente l’uso del farmaco nel trapianto di fegato è ancora limitato e trova
soprattutto indicazione nei casi di pazienti che abbiano sviluppato effetti collaterali
severi secondari all’utilizzo di inibitori della calcineurina, quali insufficienza renale o
neurotossicità.


Ultimamente inoltre sta emergendo un‘ulteriore indicazione all’utilizzo della
rapamicina nel trapianto di fegato, utilizzata al fine di prevenire la recidiva di
epatocarcinoma.


Interazioni con altri farmaci
Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall'isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e nel fegato6. Sirolimus è anche un substrato per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P-glicoproteina (P-gp) situata nell'intestino tenue. Pertanto,
l'assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus assorbito sistemicamente
possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste proteine.


Ciclosporina (substrato del CYP3A4): la velocità ed il grado dell'assorbimento di
sirolimus sono significativamente influenzati dalla ciclosporina. La ciclosporina microemulsione, somministrata 4 ore prima di sirolimus, ha aumentato la AUC, il Cmax
e il tmax di sirolimus rispettivamente di 1,8 volte, 1,4 volte e 1,6 volte.

In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina
(microemulsione) sia quando è stata somministrata simultaneamente sia quando è
stata somministrata a distanza di 4 ore. Sulla base del disegno degli studi clinici di Fase III allargata, si raccomanda di somministrare il sirolimus 4 ore dopo la
somministrazione di ciclosporina (microemulsione).


Rifampicina (induttore del CYP3A4):

la somministrazione di dosi multiple di rifampicina diminuisce le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola
di 10 mg di Rapamune soluzione orale. La rifampicina aumenta la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha diminuito l’AUC e la Cmax rispettivamente dell’ 82% e
del 71% circa. Se la rifampicina viene somministrata con sirolimus, la dose di sirolimus deve essere inizialmente aumentata a 8 volte la dose di mantenimento, seguita da un campionamento pre-dose entro 5 - 7 giorni, al fine di monitorare i livelli
terapeutici del farmaco.

Al termine della terapia con rifampicina, la dose di sirolimus
deve essere gradualmente ridotta alla dose di mantenimento originale.

Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di
ketoconazolo significativamente influenza la velocità ed il grado dell'assorbimento e
dei livelli di esposizione del sirolimus, come evidenziato dagli incrementi della Cmax,
tmax e dell'AUC di sirolimus di 4,3 volte, 1,4 volte e 10,9 volte, rispettivamente.

Se il ketoconazolo viene somministrato con sirolimus, la dose di sirolimus deve essere
inizialmente ridotta ad 1/6 della dose di mantenimento, seguita da un campionamento
pre-dose entro 5 - 7 giorni, al fine di monitorare i livelli terapeutici del farmaco. Al
termine della terapia con ketoconazolo, la dose di sirolimus deve essere aumentata
alla dose di mantenimento originale.

Diltiazem (inibitore del CYP3A4): la somministrazione orale simultanea di 10 mg di
rapamicina soluzione orale, e di 120mg di diltiazem influenza significativamente la
biodisponibilità di sirolimus. La Cmax, il tmax, e l’AUC di sirolimus sono aumentate,
rispettivamente, di 1,4 volte, 1,3 volte e 1,6 volte. Sirolimus non ha influenzato la
farmacocinetica né del diltiazem né dei suoi metaboliti desacetildiltiazem e
desmetildiltiazem.

Se viene somministrato il diltiazem, i livelli ematici di sirolimus
devono essere monitorati e può essere necessario un aggiustamento del dosaggio.


Altre interazioni possibili: inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di
sirolimus e aumentarne i livelli ematici (es. calcio antagonisti: nicardipina, verapamil;
antifungini: clotrimazolo, fluconazolo, itraconazolo; antibiotici macrolidi: claritromicina,
eritromicina, troleandomicina; agenti gastrointestinali procinetici: cisapride,
metoclopramide; altre sostanze: bromocriptina, cimetidina, danazolo, inibitori delle
proteasi).

Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di sirolimus
riducendone i livelli ematici (es. Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti:
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina; antibiotici: rifabutina).

Sebbene il sirolimus
inibisca in vitro il sistema microsomiale epatico umano citocromo P450 CYP2C9,
9 CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5, non si prevede che il farmaco inibisca l'attività di questi isoenzimi in vivo, poiché le concentrazioni di sirolimus necessarie a determinare l’inibizione sono molto più alte di quelle osservate nei pazienti che ricevono Rapamune a dosi terapeutiche.

Gli inibitori della P-gp possono ridurre l'efflusso di sirolimus dalle cellule intestinali, aumentandone i livelli ematici.

Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.


EFFETTI INDESIDERATI

I principali effetti collaterali riportati della rapamicina sono rappresentati dalla mielodepressione dall’ iperlipidemia 7-9. Per quanto concerne gli effetti a livello del
midollo osseo è possibile la comparsa di piastrinopenia, anemia e leucopenia.

L’iperlipidemia può manifestarsi mediante ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia.

La rapamicina inoltre, interferendo negativamente sull’ attività fibroblastica, può
ritardare o compromettere la riparazione dei tessuti e delle ferite.

Sono stati segnalati casi di cefalea, poliartralgie, stomatite, epistassi, diarrea ed
ipokaliemia e manifestazioni cutanee quali l’acne9.

Sono stati riportati casi di aumento di incidenza di infezioni polmonari, più spesso
risoltesi con la cessazione dell’ utilizzo del farmaco.

Due studi multicentrici in fase sperimentale II e III eseguiti in pazienti sottoposti ad
OLT, hanno evidenziato un aumento di incidenza di trombosi dell’arteria epatica nei pazienti sottoposti a trattamento con rapamicina rispetto ai gruppi di controllo 10,11.

Anche per questo motivo la “Food and Drugs Administration” ha obbligato la casa farmaceutica produttrice a dichiarare nelle avvertenze che il farmaco non è indicato nel trapianto di fegato.

Ulteriori studi clinici eseguiti nel trapianto di fegato hanno
10 tuttavia ridimensionato tale problematica evidenziando come la rapamicina non sia in realtà responsabile di un incrementato rischio di trombosi dell’arteria epatica.

ATTIVITA' ANTITUMORALE:

La rapamicina è dotata di attività antitumorale.

Diversi studi eseguiti sia in vitro sia in vivo su modelli sperimentali, hanno evidenziato infatti come il farmaco sia ingrado di interferire sulla crescita tumorale mediante un meccanismo antiangiogenetico.

Il sirolimus sembra infatti in grado di inibire la produzione di VEGF (vascular endhotelial growth factor) e di ridurre sensibilmente la risposta delle cellule endoteliali allo stimolo
da parte del VEGF stesso 12,13.

E’ stato inoltre dimostrato come l’ mTOR giochi un ruolo importante in alcuni tipi di tumore, nell’ attivazione di segnali modulazione di crescita e di proliferazione di
cellule tumorali.

Diversi studi clinici in fase I e II di sperimentazione hanno già evidenziato come la
rapamicina e i suoi analoghi abbiano dimostrato un’ efficace attività antiproliferativa in
diverse neoplasie tra cui l’epatocarcinoma14.

Il reale ruolo del farmaco utilizzato come antitumorale nella pratica clinica è comunque ancora da definire.