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DAL CONGRESSO MONDIALE SLA CHICAGO 2012
Si è concluso nei giorni scorsi a Chicago (Usa) l'annuale congresso mondiale sulla Sla.
Grazie al documento esclusivo preparato per Aisla Onlus dalla dottoressa Cristina Moglia, neurologa del Centro Regionale Esperto Sla di Torino e del Centro D'Ascolto e Consulenza sulla Sla di Aisla Onlus, siamo in grado di fornire di seguito - in anteprima italiana - i dettagli dei principali studi presentati negli Stati Uniti.
4 commenti:
Il simposio è stato inaugurato mercoledì 5 dicembre 2012 con la lettura magistrale del prof Ammar Al-Chalabi (King’s College London, UK), che ha passato in rassegna tutti gli studi condotti negli ultimi anni sui fattori di rischio nella SLA. In sintesi, sono tre gli elementi che, insieme, contribuiscono ad innescare la miccia della malattia: i nostri geni, gli avvenimenti della vita e il caso. Il ruolo della genetica è ormai riconosciuto come fondamentale e la ricerca si sta concentrando sia sullo studio dei geni principali di malattia sia, soprattutto negli ultimi tempi, sui meccanismi che conducono al malfunzionamento di alcuni geni (processamento dell’RNA, sistemi di degradazione delle proteine, proteasoma, e ruolo del citoscheletro). I fattori di rischio maggiormente indagati dagli epidemiologi sono i traumi, l&rs quo;esposizione a sostanze tossiche, l’attività fisica, il fumo di sigaretta, in relazione all’età, all’invecchiamento della popolazione e alla geografia. In conclusione il prof Al-Chalabi ha sottolineato come sia impossibile considerare come cause indipendenti tutti questi fattori e ha ribadito la necessità di una visione globale e comprensiva di questi diversi elementi.
NUOVI MARCATORI SURROGATI DI MALATTIA
- Valutazione del metabolismo del glucosio mediante studio PET (tomografia ad emissione di positroni) nella SLA associata a mutazione C9ORF72 ( Chiò A., Torino, Italia)
Obiettivo dello studio era valutare mediante PET la distribuzione di [18F]2-fluoro-2-desossi-D-glucosio (FDG) in una serie di 10 pazienti affetti da SLA portatori della mutazione C9ORF72, confrontandoli con altrettanti pazienti senza mutazioni genetiche e con 40 controlli sani. E’ stato trovato che i pazienti con mutazione C9ORF72 presentano un metabolismo glicidico diverso dai controlli sani e dai pazienti senza mutazioni genetiche, che risulta ridotto nei gangli della base e nella corteccia cingolata anteriore, e aumentato a livello mesencefalico e cerebellare. Queste alterazioni riflettono la peculiare costellazione di sintomi tipica dei pazienti affetti da SLA portatori di mutazioni C9ORF72 e sono specifiche di questa mutazione.
- MUNIX (Neuwirth C., St. Gallen, Switzerland)
Il MUNIX è l’indice del numero di unità motorie (insieme delle fibre muscolari innervate dal motoneurone), valutato mediante studio elettromiografico con elettrodi di superficie. Sono stati presentati i risultati di un trial multicentrico con lo scopo di valutarne l’efficacia come marcatore di progressione di malattia, confrontandolo con il punteggio della scala funzionale ALSFRS-R. I risultati dimostrano che il MUNIX è in grado di evidenziare la perdita di motoneuroni, prima che si manifesti con un danno funzionale e quindi con una riduzione del punteggio della scala ALSFRS-R. MUNIX potrebbe pertanto essere utilizzato nelle sperimentazioni anche farmacologiche come più sensibile marcatore di progressione di malattia.
SPERIMENTAZIONI CLINICHE
- NP001 (Miller R, San Francisco, USA)
Sono stati presentati i risultati della Fase II (sicurezza ed efficacia) dello studio NP001 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, verso placebo. L’NP001 è una nuova molecola immunomodulatrice, in grado in vitro di ridurre la risposta infiammatoria macrofagica. E’ stato ipotizzato che questa molecola possa rallentare la progressione della SLA. 136 pazienti affetti da SLA sono stati arruolati nello studio e trattati con NP001 per via endovenosa alle dosi di 1 mg/kg/dose, 2 mg/kg/dose o con placebo, a cicli mensili per 6 mesi. I risultati presentati mostrano che la somministrazione endovenosa di NP001 è sicura e ben tollerata e che il gruppo trattato col dosaggio più elevato ha presentato un modesto beneficio clinico, in termini di disabilità (misurata tramite la scala ALSFRS-R). Tali risultati inducono quindi i ricercatori a proseguire con le fasi successive di valutazione di efficacia di questa molecola.
- NEURALSTEM ( Glass J, Atlanta, USA)
Completata la Fase I (sicurezza) del trapianto intraspinale di cellule staminali neurali, previa immunosoppressione con tacrolimus e micofenolato. Sono stati reclutati 18 pazienti, 15 sottoposti a trapianto di cellule staminali a livello del midollo spinale nel tratto L2-L4 uni o bilateralmente, 3 sottoposti al trapianto a livello cervicale (C3-C5). Il trattamento è risultato sicuro e ben tollerato, seppur 1/3 dei pazienti hanno presentato effetti avversi gastrointestinali conseguenti ai farmaci immunosoppressivi. La prossima fase dello studio, che prevede il trapianto a livello cervicale a dosi maggiori (in termini di numero di cellule), è in attesa dell’approvazione della FDA. -
OLESOXIME ( Lenglet T, Paris, France)
La fase 2-3 (efficacia e sicurezza) dello studio con Olesoxime, condotto su 512 pazienti, non ha mostrato benefici sull’andamento della SLA.
- ISIS 333611 (Miller T, Cudkowicz M, St Louis and Boston, USA)
L’ISIS 333611 è un oligonucleotide antisenso progettato per inibire l’mRNA SOD1, mediante somministrazione intratecale. 32 pazienti affetti da SLA, portatori di mutazioni del gene SOD1, sono stati inclusi in questo innovativo studio di Fase 1, tuttora in corso, al fine di valutare sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di quattro dosaggi diversi dell’oligonucleotide, con infusione intratecale. L’ISIS 333611 è ben tollerato e le concentrazioni liquorali e plasmatiche del farmaco rispettano le previsioni.
- CEFTRIAXONE ( CudKowicz M, Boston, USA)
Presentati i risultati finali della Fase 3 dello studio con Ceftriaxone vs Placebo, somministrati per via endovenosa. Un totale di 513 pazienti sono stati inclusi nello studio (341 trattati con Ceftriaxone al dosaggio di 4 g, 172 con placebo). Il Ceftriaxone non ha mostrato benefici significativi sull’andamento della SLA.
GENETICA
- Mutazioni del gene per la profilina 1 (PFN1) causa di SLA familiare ( Landers J et al, University of Massachusetts, USA; Ticozzi, Milano, Italia)
Mutazioni del gene PFN1, identificate dapprima in due famiglie mediante il sequenziamento degli esomi, e in seguito ricercate in 274 famiglie colpite da SLA, causano la precipitazione nel citoplasma del motoneurone di aggregati tossici ubiquitinati associati alla proteina TDP-43. Tali mutazioni inibiscono inoltre la crescita degli assoni dei motoneuroni e l’organizzazione dei filamenti di actina. Questo studio, oltre ad aver portato alla scoperta di un nuovo gene implicato nella SLA, ha contribuito ad approfondire i meccanismi patogenetici della malattia.
- Ruolo dell’Ubiquilina 2 nella SLA associata a demenza frontotemporale (ALS-FTD) ( Fecto F, Chicago, USA)
E’ noto che mutazioni nel gene ubiquilina 2 (UBQLN2), unico gene legato al cromosoma X nella SLA, causano SLA e SLA associata a demenza frontotemporale. I dati di questo studio mostrano che l’UBQLN2 ha un ruolo nei meccanismi dell’autofagia e suggeriscono che la compromissione di tali meccanismi è centrale nella patogenesi della SLA e della SLA-FTD , portando all’accelerazione dell’accumulo di aggregati proteici tossici e al malfunzionamento del sistema di degradazione delle proteine ubiquitina-proteasoma. L’autofagia potrebbe rappresentare un promettente bersaglio in trial terapeutici nella SLA e nella demenza frontotemporale
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
- Studio di validazione di diagnosi precoce di insufficienza respiratoria mediante monitoraggio transcutaneo dei livelli di anidride carbonica (CO2) con TOSCA 500 ( Shaw P, Sheffield, UK)
E’ noto che la diagnosi precoce di insufficienza respiratoria e il conseguente avvio tempestivo di un supporto ventilatorio non invasivo (NIV), portano ad un significativo miglioramento della sopravvivenza e della qualità della vita. E’ pertanto raccomandata la regolare esecuzione di valutazioni pneumologiche, già in fasi iniziali di malattia, che comprendano la misurazione dei livelli di CO2 nel sangue arterioso, al fine di escludere la presenza di insufficienza respiratoria. L’obiettivo dello studio condotto dalla prof.ssa Pam Shaw era di validare la registrazione non invasiva della CO2 mediante un monitor transcutaneo (TOSCA 500). Lo studio, che ha coinvolto 40 pazienti, ha dimostrato che il TOSCA 500 è un dispositivo maneggevole ed efficace nello screening non invasivo dell’insufficienza respiratoria. E’ stata comunque sottolineata la necessità di verificare il valore della CO2 con un’emogasanalisi arteriosa, prima di avviare la ventilazione non invasiva.
EPIDEMIOLOGIA
- Risultati di uno studio prospettico di 10 anni sulla popolazione dei pazienti affetti da SLA residenti nella provincia di Modena. (Mandrioli J., Modena, Italia)
La dott.ssa Jessica Mandrioli ha presentato i risultati di uno studio epidemiologico prospettico focalizzato sulla valutazione della sopravvivenza nella SLA, con particolare attenzione alla gestione delle problematiche respiratorie e nutrizionali e agli interventi terapeutici. Lo studio ha coinvolto tutti i pazienti affetti da SLA residenti nella provincia di Modena tra il 2000 e il 2009 (193 pazienti). Diversamente da quanto atteso, in questo studio osservazionale l’unico elemento in grado di modificare significativamente la sopravvivenza è risultato il trattamento con Riluzolo, che porta ad un prolungamento della sopravvivenza di circa 12 mesi.
A CURA DELLA DOTTORESSA CRISTINA MOGLIA, CRESLA DI TORINO E CENTRO ASCOLTO AISLA
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