CONFERMATO DA ULTERIORI STUDI PUBBLICATI SU
J NEUROIMMUNOLOGY
L'EFFETTO NEURO-PROTETTIVO DEL G-CSF
L'EFFETTO NEURO-PROTETTIVO DEL G-CSF
J Neuroimmunol. 2010 Jul 24. Restoration of microglial function by granulocyte-colony stimulating factor in ALS model mice.
Yamasaki R, Tanaka M, Fukunaga M, Tateishi T, Kikuchi H, Motomura K,
Yamasaki R, Tanaka M, Fukunaga M, Tateishi T, Kikuchi H, Motomura K,
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J Neuroimmunol. 2010 Jul 24. [Epub ahead of print]
Restoration of microglial function by granulocyte-colony stimulating factor in ALS model mice.
Yamasaki R, Tanaka M, Fukunaga M, Tateishi T, Kikuchi H, Motomura K, Matsushita T, Ohyagi Y, Kira JI.
Abstract
We studied the effects of G-CSF on microglial reactions in mutant SOD1 (mSOD1)-Tg (G93A) ALS model mice. Following hypoglossal axotomy, the numbers of neurons and microglia expressing GDNF were significantly lower in mSOD1-Tg mice than in non-transgenic (NTG) littermates. This decrease in the number of neurons after axotomy and a decrease in the number of large myelinated axons in mSOD1-Tg mice over the disease course were improved by G-CSF, which also increased microglial recruitment. Impaired migration of cultured mSOD1-Tg microglia to MCP-1 was recovered following G-CSF treatment. Restoration of microglial responses by G-CSF may contribute to its neuroprotective effects. Copyright © 2010 Elsevier B.V. All rights reserved.
PMID: 20659772 [PubMed - as supplied by publisher]
I termini Fattore di crescita e Citochina vengono spesso usati indifferentemente dagli scienziati. Storicamente, le citochine erano associate alle cellule ematopoietiche e immunologiche (per esempio: linfociti e cellule di milza, timo e linfonodi). Per le cellule del sangue e del midollo osseo, in cui le cellule si trovano in sospensione e non in un tessuto solido, è necessario comunicare attraverso molecole solubili. Diventò quindi chiaro che le stesse proteine utilizzate per i segnali dalle cellule emopoietiche e immunologiche erano usate da tutte le cellule e i tessuti dell'organismo in sviluppo.
Tuttavia oggi si suole indicare come fattore di crescita una molecola che ha effetti positivi sulla divisione cellulare, mentre le citochine hanno un effetto neutro sulla proliferazione; ossia alcune citochine, come G-CSF e GM-CSF, hanno gli effetti di un fattore di crescita, mentre altre hanno un effetto inibente sulla proliferazione o addirittura inducono la morte cellulare.
singoli fattori di crescita tendono a raggrupparsi in larghe famiglie di proteine strutturalmente ed evulozionisticamente simili. Sono famose, ad esempio, le famiglie del TGF-beta (fattore di crescita trasformante), BMP (proteina morfogenetica dell'osso), neurotrofine (NGF, BDNF e NT3), FGF (fattore di crescita dei fibroblasti), e così via.
Altri fattori di crescita abbastanza conosciuti sono:
Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)
Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
Nerve growth factor (NGF)
Neurotrofine
Fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF): Localizzato nelle piastrine e rilasciato dai granuli-α delle stesse sotto diversi stimoli. È prodotto anche dai macrofagi. Inoltre, interviene nella stabilizzazione dei vasi sanguigni neoformati, reclutando fibre muscolari lisce.
Eritropoietina (EPO)
Trombopoietina (TPO)
Miostatina (GDF-8)
Growth Differentiation factor-9 (GDF9)
basic fibroblast growth factor (bFGF or FGF2)
Epidermal growth factor (EGF): Fattore di crescita dell'epitelio(anche se la traduzione letterale sarebbe epidermide), è induttore della mitosi e lo si può ritrovare in differenti liquidi biologici (saliva, urine, sudore). Si lega al recettore EGFR solitamente noto anche come ERB-B1.
Hepatocyte growth factor (HGF]
Vascular Endotelium Growt Factor (VEGF): Fattore di crescita dell'endotelio vascolare, è implicato in processi come infiammazione, angiogenesi, cellule ischemiche. Ne esistono differenti tipi come: VEGF A, B, C, D, E i quali si legano a recettori come VEGFR1, 2, 3 i quali hanno localizzazioni differenti e legano differenti VEGF. Il VEGF, induce aumento della permeabilità dei capillari sanguigni, comportando la formazione di edema.
TGF-α: Fattore di crescita trasformante-α implicato in quasi tutti i tumori. Si lega allo stesso recettore dell'EGF ed esercita gli stessi effetti.
TGF-β: Fattore di crescita trasformante-β, è prodotto da piastrine, macrofagi, linfociti. È sintetizzato in due forme, una latente ed una attiva. La forma attiva, si lega prima al recettore2 formando un complesso stabile primario, il quale si lega al recettore1, formando il complesso stabile secondario, il quale comporta la fosforilazione dei fattori di trascrizione SMAD tra i quali: SMAD2 e 3, le quali poi si legano al fattore di trascrizione SMAD4. Ne risulta un eterodimero che è capace di entrare all'interno del nucleo e favorire o inibire l'attivazione genica. Il TGF-β, determina l'aumento di concentrazione di fattori inibenti le CDK, comportando il blocco del ciclo cellulare. Inoltre, interviene nella stabilizzazione dei vasi sanguigni neoformati, reclutando proteine matricellari.
singoli fattori di crescita tendono a raggrupparsi in larghe famiglie di proteine strutturalmente ed evulozionisticamente simili. Sono famose, ad esempio, le famiglie del TGF-beta (fattore di crescita trasformante), BMP (proteina morfogenetica dell'osso), neurotrofine (NGF, BDNF e NT3), FGF (fattore di crescita dei fibroblasti), e così via.
Altri fattori di crescita abbastanza conosciuti sono:
Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)
Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
Nerve growth factor (NGF)
Neurotrofine
Fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF): Localizzato nelle piastrine e rilasciato dai granuli-α delle stesse sotto diversi stimoli. È prodotto anche dai macrofagi. Inoltre, interviene nella stabilizzazione dei vasi sanguigni neoformati, reclutando fibre muscolari lisce.
Eritropoietina (EPO)
Trombopoietina (TPO)
Miostatina (GDF-8)
Growth Differentiation factor-9 (GDF9)
basic fibroblast growth factor (bFGF or FGF2)
Epidermal growth factor (EGF): Fattore di crescita dell'epitelio(anche se la traduzione letterale sarebbe epidermide), è induttore della mitosi e lo si può ritrovare in differenti liquidi biologici (saliva, urine, sudore). Si lega al recettore EGFR solitamente noto anche come ERB-B1.
Hepatocyte growth factor (HGF]
Vascular Endotelium Growt Factor (VEGF): Fattore di crescita dell'endotelio vascolare, è implicato in processi come infiammazione, angiogenesi, cellule ischemiche. Ne esistono differenti tipi come: VEGF A, B, C, D, E i quali si legano a recettori come VEGFR1, 2, 3 i quali hanno localizzazioni differenti e legano differenti VEGF. Il VEGF, induce aumento della permeabilità dei capillari sanguigni, comportando la formazione di edema.
TGF-α: Fattore di crescita trasformante-α implicato in quasi tutti i tumori. Si lega allo stesso recettore dell'EGF ed esercita gli stessi effetti.
TGF-β: Fattore di crescita trasformante-β, è prodotto da piastrine, macrofagi, linfociti. È sintetizzato in due forme, una latente ed una attiva. La forma attiva, si lega prima al recettore2 formando un complesso stabile primario, il quale si lega al recettore1, formando il complesso stabile secondario, il quale comporta la fosforilazione dei fattori di trascrizione SMAD tra i quali: SMAD2 e 3, le quali poi si legano al fattore di trascrizione SMAD4. Ne risulta un eterodimero che è capace di entrare all'interno del nucleo e favorire o inibire l'attivazione genica. Il TGF-β, determina l'aumento di concentrazione di fattori inibenti le CDK, comportando il blocco del ciclo cellulare. Inoltre, interviene nella stabilizzazione dei vasi sanguigni neoformati, reclutando proteine matricellari.
G-CSF (Filgrastim, Lenogastrim, Neupogen®, Granocyte®, Neulasta® , Ratiogastrim®)
This information is about the use of G-CSF as a treatment for people with cancer|. The information describes G-CSF, how it is given and some of its possible side effects. It should ideally be read with our general information about your type of cancer.
G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) is a haematopoietic growth factor. It stimulates the bone marrow| to produce more white blood cells. Growth factors are special proteins which are produced naturally in the body. They can also be made as a drug.
One of the main side effects of chemotherapy| is a reduction in the number of white blood cells. This makes your body less able to fight infection. There is a risk that you could develop a serious infection, which might have to be treated in hospital. If your number of blood cells (your blood count) is low when your next dose of chemotherapy is due, the chemotherapy may have to be postponed, or the dose lowered.
G-CSF stimulates the bone marrow to make white blood cells more quickly after chemotherapy| . This shortens the length of time that you are at risk of developing a serious infection. G-CSF is not needed with all types of chemotherapy treatment, as the white blood cell count usually recovers on its own.
G-CSF may sometimes be used before high-dose chemotherapy| to make the bone marrow produce more stem cells. (Stem cells are a special type of blood cell from which all other blood cells are made.) The extra stem cells can be collected from the blood and stored. They can then be given back to you after high-dose chemotherapy treatment and make new blood cells to replace those you have lost.
There are three different types of G-CSF:
lenograstim (Granocyte®)
filgrastim (Neupogen®, Ratiogastrim®)
pegylated filgrastim (Neulasta®).
These drugs all work in similar ways. The molecules of the pegylated filgrastim have a substance that helps the drug to be active in the body for longer.
G-CSF is available as a white powder, which is dissolved in sterile water, or as a colourless fluid in a small glass bottle. It is also available in a ready-to-use pre-filled syringe.
How G-CSF is given Back to topG-CSF is usually given as an injection under the skin (subcutaneously), most often in the thigh, arm or abdomen. You or people caring for you can be taught how to give these injections so that you can continue the treatment at home. Alternatively, the injections may be given by a district nurse or GP practice nurse.
How often it is given Back to topG-CSF is usually started a few days after chemotherapy| , and is given daily for up to 14 days. Pegylated filgrastim only needs to be given once with each cycle of chemotherapy, as it works for longer. The type of G-CSF you are given depends upon the chemotherapy treatment you are having. Your doctor or nurse can give you more information.
Possible side effects Back to topAfter a G-CSF injection you will have a much higher amount of it in your body than normal. You may have some side effects as a result, even though G-CSF is a natural substance. However, side effects aren't usually severe and get better after G-CSF treatment ends.
People react to drugs in different ways, so it isn't possible to predict who is going to have side effects, or which they will have. The most common side effects are listed below.
Bone pain Some people have discomfort or a dull ache in the bones of the back, pelvis, arms or legs. This goes away when the growth-factor injections stop. Your doctor can prescribe painkillers if needed.
Red, itchy skin Your skin may become red and itchy around the area in which the injection is given. This will disappear once the course of injections is over.
Fever, chills and fluid retention G-CSF may cause fever, chills and fluid retention. Fluid retention may lead to swelling of the ankles or breathlessness| .
Occasionally you may experience nausea, vomiting| or diarrhoea| .
Let your doctor or nurse know if you have any side effects. Your doctor may prescribe painkillers such as paracetamol to help reduce your temperature and prevent chills.
Additional information Back to topYou will have the levels of white blood cells in your blood checked regularly (possibly twice a week) while you are having growth factor injections.
Filgrastim and pegylated filgrastim need to be stored in the fridge. Lenograstim can be stored at room temperature. Follow any storage instructions given by your pharmacist.
References Back to topThis section has been compiled using information from a number of reliable sources including:
Sweetman et al. Martindale: The Complete Drug Reference. 36th edition. 2009. Pharmaceutical Press.
British National Formulary. 58th edition. 2009. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain.
For further references, please see the general bibliography| .
G-CSF is available as a white powder, which is dissolved in sterile water, or as a colourless fluid in a small glass bottle. It is also available in a ready-to-use pre-filled syringe.
How G-CSF is given Back to topG-CSF is usually given as an injection under the skin (subcutaneously), most often in the thigh, arm or abdomen. You or people caring for you can be taught how to give these injections so that you can continue the treatment at home. Alternatively, the injections may be given by a district nurse or GP practice nurse.
How often it is given Back to topG-CSF is usually started a few days after chemotherapy| , and is given daily for up to 14 days. Pegylated filgrastim only needs to be given once with each cycle of chemotherapy, as it works for longer. The type of G-CSF you are given depends upon the chemotherapy treatment you are having. Your doctor or nurse can give you more information.
Possible side effects Back to topAfter a G-CSF injection you will have a much higher amount of it in your body than normal. You may have some side effects as a result, even though G-CSF is a natural substance. However, side effects aren't usually severe and get better after G-CSF treatment ends.
People react to drugs in different ways, so it isn't possible to predict who is going to have side effects, or which they will have. The most common side effects are listed below.
Bone pain Some people have discomfort or a dull ache in the bones of the back, pelvis, arms or legs. This goes away when the growth-factor injections stop. Your doctor can prescribe painkillers if needed.
Red, itchy skin Your skin may become red and itchy around the area in which the injection is given. This will disappear once the course of injections is over.
Fever, chills and fluid retention G-CSF may cause fever, chills and fluid retention. Fluid retention may lead to swelling of the ankles or breathlessness| .
Occasionally you may experience nausea, vomiting| or diarrhoea| .
Let your doctor or nurse know if you have any side effects. Your doctor may prescribe painkillers such as paracetamol to help reduce your temperature and prevent chills.
Additional information Back to topYou will have the levels of white blood cells in your blood checked regularly (possibly twice a week) while you are having growth factor injections.
Filgrastim and pegylated filgrastim need to be stored in the fridge. Lenograstim can be stored at room temperature. Follow any storage instructions given by your pharmacist.
References Back to topThis section has been compiled using information from a number of reliable sources including:
Sweetman et al. Martindale: The Complete Drug Reference. 36th edition. 2009. Pharmaceutical Press.
British National Formulary. 58th edition. 2009. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain.
For further references, please see the general bibliography| .
E’ stato dimostrato che le citochine ematopoietiche, il fattore G-CSF ( Granulocyte Colony – Stimulanting Factor ) ed il fattore SCF ( Stem Cell Factor ) possiedono un effetto neuroprotettivo, o a supporto della neurogenesi.
Queste citochine, inoltre, mobilizzano le cellule del midollo osseo nel cervello, e le cellule derivate dal midollo osseo si differenziano in cellule neuronali.
Uno studio, coordinato da Ricercatori della Tokai University School of Medicine in Giappone, ha valutato gli effetti sulla rigenerazione neuronale della somministrazione delle citochine ematopoietiche dopo ischemia cerebrale focale.
E’ stata indotta un’occlusione permanente dell’arteria cerebrale media in un modello murino.
Ai topi nei quali è stata occlusa l’arteria cerebrale sono stati somministrati G-CSF e SCF durante la fase acuta ( giorni 1-10 ) o la fase subacuta ( giorni 11-20 ).
La somministrazione di G-CSF e di SCF nella fase subacuta ha prodotto un miglioramento non solo delle performance motorie ma anche delle più alte funzioni cerebrali rispetto al trattamento nella fase acuta.
Inoltre, il trattamento durante la fase subacuta ha indotto in modo significativo il passaggio delle cellule neuronali derivate dal midollo osseo entro l’area peri-infartuale ed ha stimolato la proliferazione delle cellule progenitrici/staminali neurali intrinseche nella zona neuroproliferativa.
La somministrazione di G-CSF e SCF nella fase subacuta dell’ischemia cerebrale focale è risultata efficace per il recupero funzionale, favorendo la generazione indotta dalle citochine delle cellule neuronali dalle cellule derivate dal midollo osseo, e delle cellule progenitrici/staminali neurali intrinseche
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