Rasagilina, inibitore della monoamino ossidasi B con potenziale neuroprotettivo nella malattia di Parkinson, si è dimostrata sicura nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA)
in aggiunta a riluzolo.
Non si è registrata nessuna differenza tra i gruppi nell'endpoint primario di sopravvivenza ma l'analisi post-hoc suggerisce che rasagilina possa modificare la progressione della malattia in pazienti a progressione veloce. Sono i risultati di uno studio di fase II pubblicati online su "Lancet Neurology".
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Rasagilina, inibitore della monoamino ossidasi B con potenziale neuroprotettivo nella malattia di Parkinson, si è dimostrata sicura nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) in aggiunta a riluzolo. Non si è registrata nessuna differenza tra i gruppi nell’endpoint primario di sopravvivenza ma l'analisi post-hoc suggerisce che rasagilina possa modificare la progressione della malattia in pazienti a progressione veloce. Sono i risultati di uno studio di fase II pubblicati online su “Lancet Neurology”.
«Rasagilina, sia da sola sia in associazione con riluzolo, ha mostrato un effetto modificante la malattia in un modello murino di SLA con bassa espressione di SOD1-Gly93Ala» ricordano gli autori, coordinati da Albert C. Ludolf, del Dipartimento di Neurologia dell’Università di Ulm (Germania). «Abbiamo cercato di verificare se rasagilina 1 mg/die può prolungare la sopravvivenza in pazienti con SLA in trattamento anche con riluzolo» spiegano.
Coinvolti 15 network tedeschi per malattie del motoneurone
Sono stati arruolati nello studio randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, in doppio cieco, di fase 2, pazienti con SLA possibile, probabile o definita da 15 network tedeschi per malattie del motoneurone (MND-NET, ospedali universitari o cliniche).
«I pazienti eleggibili avevano un'età minima di 18 anni, una progressiva debolezza nei 36 mesi precedenti lo studio, una durata di malattia superiore a 6 mesi e inferiore a 3 anni e una capacità vitale lenta di almeno il 50%» specificano.
Dopo un periodo di screening di 4 settimane, i pazienti eleggibili sono stati assegnati in modo randomizzato (in proporzione 1:1) a ricevere rasagilina (1 mg/die) o placebo, in aggiunta a riluzolo (100 mg/die), dopo stratificazione per sito di insorgenza (bulbare o spinale) e centro di studio.
I pazienti e tutto il personale che valutava i parametri di esito sono stati mascherati all'assegnazione del trattamento. I pazienti sono stati seguiti per 2, 6, 12 e 18 mesi dopo la randomizzazione. «L'endpoint primario» scrivono Ludolf e colleghi «era il tempo di sopravvivenza, definito come il tempo all’exitus o il tempo alla data di cut-off dello studio (cioè l'ultima visita del paziente più 14 giorni)».
Le analisi di outcome primario e le misure di sicurezza sono state eseguite in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento sperimentale (popolazione intention-to-treat).
Endpoint primario di sopravvivenza analogo tra gruppo attivo e placebo
Tra il 2 luglio 2013 e l'11 novembre 2014, sono stati esaminati per l'ammissibilità 273 pazienti e 252 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere rasagilina (n = 127) o placebo (n = 125). I 126 pazienti che assumevano rasagilina e i 125 trattati con placebo sono stati inclusi nell'analisi intention-to-treat.
Per l'esito primario, la probabilità di sopravvivenza alla fine dello studio era 0,4 (95% CI 0,25-0,59) nel gruppo rasagilina (n = 126) e 0,53 (0,43-0,62) nel gruppo placebo (n = 125). La dimensione dell'effetto stimato (hazard ratio) era 0,91 (p = 0,31).
La rasagilina era ben tollerata e la maggior parte degli eventi avversi era dovuta alla progressione della SLA piuttosto che al trattamento. I più frequenti eventi avversi erano la disfagia (n = 32 [25%] nel gruppo rasagilina vs 24 [19%] nel gruppo placebo) e l’insufficienza respiratoria (rispettivamente 25 [20%] vs 31 [25%]). La frequenza degli eventi avversi è risultata paragonabile tra entrambi i gruppi.
Dati positivi dall’analisi post-hoc per un sottogruppo di pazienti
«L'analisi intention-to-treat non ha mostrato un effetto terapeutico per rasagilina. L'analisi post-hoc ha suggerito che il farmaco influenza positivamente la funzione e la sopravvivenza in una sottopopolazione di pazienti con SLA a progressione veloce cioè con una pendenza iniziale della Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale Revised superiore a 0,5 punti per mese al basale» scrivono i ricercatori.
L'analisi intention-to-treat è stata dunque negativa, suggerendo che la rasagilina non ha in generale un effetto di modificazione della malattia nella SLA. L'analisi post-hoc suggerisce però un potenziale effetto terapeutico su funzione e sopravvivenza in circa il 50% dei pazienti con SLA (a progressione più veloce).
«Questa osservazione dovrebbe essere confermata in un secondo studio clinico specificamente progettato prima che il suo uso possa essere preso in considerazione nella pratica clinica» osservano Ludolph e colleghi. «Questo studio richiede anche una stratificazione delle sperimentazioni future in base a pazienti a progressione lenta o veloce per identificare i sottogruppi che hanno maggiori probabilità di beneficiare di un trattamento» concludono.
Giorgio Ottone
Riferimento bibliografico:
Ludolph AC, Schuster J, Dorst J, et al. Safety and efficacy of rasagiline as an add-on therapy to riluzole in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol, 2018 Jun 18. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30176-5. [Epub ahead of print]
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