ceftriaxone delude le aspettative di efficacia ma dallo studio tratte molte
indicazioni
Nonostante i promettenti dati
di fase 2, la sperimentazione in fase 3 di ceftriaxone per il trattamento della
sclerosi laterale amiotrofica (Sla) non ha dimostrato efficacia clinica. Questo
il risultato di un’indagine multicentrica statunitense pubblicata online su
Lancet Neurology.
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Nonostante i promettenti dati di fase 2, la sperimentazione in fase 3 di ceftriaxone per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (Sla) non ha dimostrato efficacia clinica. Questo il risultato di un’indagine multicentrica statunitense pubblicata online su Lancet Neurology.
«L’eccitotossicità del glutammato potrebbe contribuire alla fisiopatologia della SLA» ricordano gli autori della ricerca, guidati da Meris E. Cudcowicz, del Massachusetts general Hospital di Boston (USA).«In modelli animali, la ridotta iperespressione di EAAT2 (excitatory aminoacid transporter 2) – che elimina il glutammato sinaptico - ritarda l’insorgenza di malattia e prolunga la sopravvivenza, e il ceftriaxone aumenta l’attività di EAAT2, oltre a proteggere i motoneuroni dall’eccitotossicità in colture di astrociti umani. Pertanto abbiamo voluto valutare la sicurezza e l’efficacia di ceftriaxone per la SLA in un trial combinato di fase 1, 2 e 3».
Questo studio a 3 fasi, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato effettuato in 59 centri clinici negli USA e in Canada tra il settembre del 2006 e il luglio del 2012. I pazienti adulti eligibili erano affetti da SLA, avevano una capacità vitale superiore al 60% di quella predetta per età e peso, e una durata dei sintomi inferiore ai 3 anni.
Nella fase 1 (farmacocinetica) e 2 (sicurezza), i partecipanti sono stati allocati in modo randomizzato (2:1) a ceftriaxone (2 o 4 g/die) o a placebo. Nella fase 3 (efficacia) i partecipanti assegnati a ceftriaxone in fase2 hanno ricevuto 4 mg di ceftriaxone, quelli assegnati in fase 2 al placebo hanno nuovamente ricevuto placebo, mentre nuovi partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato (2:1) a 4 g di ceftriaxone o a plac
I partecipanti, i familiari e lo staff dei centri non erano a conoscenza del trattamento assegnato. La randomizzazione è stata effettuata mediante una sequenza computerizzata. I partecipanti allo studio hanno ricevuto 2 g di ceftriaxone o placebo due volte al giorno tramite somministrazione domiciliare con un catetere venoso centrale effettuata da un caregiver addestrato. Per ridurre quanto più possibile gli effetti collaterali biliari, i soggetti del gruppo ceftriaxone hanno ricevuto anche 300 mg di acido ursodesossicolico due volte al giorno, mentre i pazienti del gruppo placebo hanno ricevuto corrispondenti capsule placebo.
«Gli outcomes coprimari di efficacia» spiegano gli autori «erano la sopravvivenza e il declino funzionale, misurato in base all’andamento dei punteggi dell’ALSFRS-r (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised)». L’analisi utilizzata era intention-to-treat.
La fase 3 del trial ha incluso 66 partecipanti dallo stadio 1 e 2 e 448 nuovi arruolati. In totale, 340 partecipanti sono stati allocati in modo randomizzato a ceftriaxone e 173 a placebo. Nel corso delle fasi 1 e 2, la media ALSFSR-R è diminuita più lentamente nei partecipanti che hanno ricevuto 4 g di ceftriaxone rispetto ai soggetti nel gruppo placebo (differenza di 0,51 unità al mese; 95% CI: 0,02-1,00; p=0,0416), ma in fase 3 il declino funzionale tra gruppi di trattamento non è risultato differente (0,09,-0,06-0,24; p=0,2370).
Inoltre non si sono riscontrati valori significativamente diversi di sopravvivenza tra gruppi in fase 3 (HR: 0,90; 955 CI: 0.71-1,15; p=0,4146). Gli eventi avversi gastrointestinali ed epatobiliari sono stati più frequenti nel gruppo ceftriaxone rispetto a quello placebo (gastrointestinali: 72% vs 56%, p=0,0004; epatobiliari:62% vs 11%, p<0,0001). Un numero significativamente maggiore di partecipanti che ha ricevuto ceftriaxone ha avuto gravi effetti avversi epatobiliari (12%) rispetto al gruppo placebo (0%).
Nonostante i risultati nel complesso non siano stati soddisfacenti, gli autori sottolineano comunque le lezioni utili tratte da questo studio. «Il razionale si è basato su un nuovo approccio proposto dai National Institutes of Health, ovvero sullo screening di tutti i farmaci in commercio che dessero segnali preclinici di efficacia, scegliendone uno che funzionasse nella maggior parte dei test sull’uomo».
Questa strategia di impiegarenei trial farmaci già sul mercato rispetto a molecole sperimentali è considerata particolarmente importante perché i pazienti potrebbero rischiare di essere esposti a un danno invece di beneficiare dell’assunzione off-label di un farmaco noto. «Il nostro studio, inoltre, ha dimostrato che l’infusione endovenosa può essere effettuata in sicurezza al domicilio dei pazienti con SLA».
Arturo Zenorini
Cudkowicz ME, Titus S, KearneyM, et al. Safety and efficacy of ceftriaxone for amyotrophic lateral sclerosis: a multi-stage, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 2014 Oct 1. [Epub ahead of
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